帶你了解免疫檢查點靶點： LAG-3( 二 ) _健康小知識

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除了免疫抑制作用外， LAG-3似乎在神經系統中也有明顯的作用。 Mao等人報道LAG-3可以與α-突觸核蛋白纖維結合，這與帕金森病的發病機制有關。 α-突觸核蛋白纖維與LAG-3的結合觸發了α-突觸核蛋白纖維的內吞作用、細胞間傳遞和神經毒性。
LAG-3免疫抑制作用
一直以來，腫瘤中LAG-3表達水平和LAG-3+細胞浸潤與腫瘤進展、預后不良和各種類型的人類腫瘤相關。這些結果強烈表明， LAG-3參與了類似PD-1的腫瘤免疫逃逸機制。
然而， LAG-3的確切信號通路仍然未知。已經證明， LAG-3的抑制作用并不是由與CD4的競爭性結合pMHCII引起的。有研究報告稱， LAG-3可能是通過存在于膜近端區域的FXXL基序與C-末端的EX-repeat協同誘導抑制機制。在敲除EX重復序列或在FXXL序列中誘導突變時， LAG-3的抑制作用消失。 LAG-3是如何與細胞內信號蛋白的作用機制，仍然有許多未知。

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研究表明， LAG-3可以在活化的CD8+T細胞上傳遞抑制信號。此外， TME中的Treg通過下調炎性細胞因子和上調抑制活性來削弱腫瘤特異性免疫反應，而LAG-3已被證明在支持Treg活動方面至關重要。對非小細胞肺癌（NSCLC）患者的研究顯示，與外周血和正常組織中的Treg相比，腫瘤中的Treg表達LAG-3升高。
另外，樹突狀細胞表面LAG-3的表達可增加免疫抑制性細胞因子的分泌，如IL-10和TGF-β 。這些細胞因子對CD8+T細胞、NK細胞和DC的活性產生抑制作用。此外， Treg通過LAG-3–pMHCII相互作用直接抑制pDC 。這些都會啟動抑制途徑，阻礙DC的增殖和成熟。
LAG-3在活化的NK細胞上表達的直接作用尚不完全清楚。然而，在同時表達NK受體和T細胞受體的NKT細胞上， LAG-3已顯示出下調其增殖的作用。 B細胞上LAG-3的表達已被證明是T細胞依賴性的，通過產生IL-10發揮免疫抑制活性。此外， LAG-3在TAMs中也有表達，盡管作用尚不完全清楚，但可以推測TAM上的LAG-3表達有助于其腫瘤促進功能。
LAG-3的臨床開發
基于臨床前的觀察，尤其是與針對PD-1的藥物聯合使用帶來的益處。到目前為止，已經開發出至少20種針對LAG-3的藥物。包括抗LAG-3阻斷性抗體（relatlimab（BMS-986016）、Sym022、TSR-033、REGN3767、LAG525、INCAGN2385-101、MK-4280和BI754111）以及拮抗雙特異性抗體（MGD013（抗PD-1/LAG-3）、FS118（Anti-LAG-3/PD-L1）和XmAb22841(anti-CTLA-4/LAG-3))等。

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其他LAG-3靶向藥物也被用于癌癥治療。 IMP321是一種可溶性重組融合蛋白，由LAG-3的胞外區和IgG的Fc區組成，通過MHCII介導反向信號激活抗原提呈細胞，導致IL-12和TNF的增加， CD80和CD86的上調。在目前進行的臨床試驗中， IMP321單藥治療或與其他療法聯合治療的療效一般。通過MHCII反向信號的細節仍然未知，需要仔細研究。

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抗-LAG-3消耗抗體（GSK2831781）和激動劑抗體（IMP761）作為治療自身免疫性疾病的潛在治療劑也有報道。盡管這些抗體旨在清除或抑制致病性T細胞，但它們也可能消耗或抑制Treg細胞。進一步的研究闡明這種抗體的功能以及LAG-3的生物學特性有望促進其發展。
小結
靶向抑制性協同受體PD-1和CTLA-4的檢查點免疫療法徹底改變了癌癥治療，而LAG-3作為新一代發現的抑制性檢查點，有望成為腫瘤治療中極具前景的靶點。然而，我們對LAG-3的理解仍然非常有限，許多基本問題仍然沒有得到解答。 LAG-3的信號轉導機制尚不清楚，其配體也很復雜。 LAG-3在多種細胞中表達，然而， LAG-3的功能以及LAG-3阻斷劑在每種類型細胞中的作用尚未闡明。我們還需要研究LAG-3和其他共受體的功能差異、冗余和協同作用。通過更詳細地闡明LAG-3的功能特性，我們才可以合理地設計LAG-3靶向治療各種疾病，如癌癥和自身免疫疾病。