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帶你了解免疫檢查點靶點： LAG-3

健康知識養生常識

作者：小藥說藥
前言
在過去的十幾年中 ， T細胞免疫檢查點（ICP）的發現以及CTLA-4和PD-1/PD-L1單克隆抗體抑制劑的開發徹底改變了免疫腫瘤學領域 。 然而 ， 由于腫瘤抵抗、缺乏腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）和抑制性髓系細胞的存在 ， 僅有10-30%的患者表現出長期 ， 持久的反應 ， 這些廣泛使用的ICI的響應頻率并不理想 。 此外 ， 免疫相關不良事件（IRAE）的發生和獲得性耐藥也是巨大的障礙 。 因此 ， 尋找新的與腫瘤微環境相關的其他免疫檢查點稱為解決這些問題的方向之一 。
目前 ， 負調節抗腫瘤免疫反應的抑制性ICP的列表正在增加 。 在這些新一代ICP中 ， 淋巴細胞激活基因-3（LAG-3）已成為癌癥治療中最有前景和潛力的靶點之一 。 在目前進行的臨床評估中 ， 針對LAG-3的阻斷性單抗和雙抗多達22種 。 根據目前已有的臨床結果 ， 可以肯定的是 ， LAG-3與PD-1在促進癌細胞免疫逃逸方面表現出顯著的協同作用 。 由于LAG3與PD-1在機制上的互補性 ， LAG3聯合PD-1已成為重要的腫瘤免疫治療策略 。
LAG-3的分子特性
LAG-3是一種Ⅰ型跨膜蛋白 ， 具有四個Ig樣結構域（D1-D4） 。 LAG-3的D1由9條β-鏈組成 ， 它們被稱為A、B、C、C'、C”、D、E、F和G鏈 。 大約30個氨基酸的附加序列位于C和C'鏈之間 ， 形成一個環 ， 稱為“額外環” 。 盡管序列相似性較低 ， 但在人和小鼠LAG-3中都可以觀察到這個環 ， 據報道此環參與了LAG-3和主要組織相容性復合體II類（MHCII）之間的關聯 。 此外 ， LAG-3高度糖基化 ， 在D2-D4中存在多個N-糖基化位點 。 Galectin-3和肝竇內皮細胞凝集素（LSECtin）被認為與LAG-3聚糖存在相互作用 。
LAG-3的D4和跨膜區之間的存在一個較長的氨基酸序列稱為“連接肽” 。 基于小鼠模型 ， 發現金屬蛋白酶ADAM10和ADAM17可以在CP處裂解LAG-3 ， 并以可溶性形式釋放LAG-3胞外區域 。 因此 ， ADAM10和ADAM17可能通過調節細胞表面LAG-3的數量來調節LAG-3的抑制作用 。 人與小鼠CP的氨基酸序列同源性較低 ， 因此人類LAG-3是否也能被這些金屬蛋白酶裂解 ， 還有待進一步研究 。
帶你了解免疫檢查點靶點： LAG-3
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【帶你了解免疫檢查點靶點： LAG-3】LAG-3的胞內區由大約60個氨基酸殘基組成 ， 缺乏典型的抑制基序 ， 如免疫受體基于酪氨酸的抑制基序 。 然而 ， 它包含幾個氨基酸序列 ， 這些氨基酸序列在不同的LAG-3物種中非常保守 ， 而不與其他抑制性共受體共享 。 這些序列包括并列膜區的FSAL ， 中部區域的KIEELE ， 10-15個谷氨酸串聯重復序列 ， 以及在C末端區域的傾向但不限于的脯氨酸（EX-repeat） 。 LAG-3抑制T細胞活化需要細胞內區域的信號傳遞 ， 它可以通過這些序列傳遞不同的抑制信號 。
LAG-3的表達和配體
與PD-1和CTLA-4一樣 ， LAG-3在原始T細胞上不表達 ， 但在抗原刺激下可在CD4+和CD8+T細胞上誘導表達 。 LAG-3在具有抑制功能的CD4+T細胞亞群中也有表達 。 Foxp3+調節性T（Treg）細胞結構性地表達LAG-3 。
LAG-3在CD3+CD4-CD8-T細胞、TCRαβCD8αα上皮內淋巴細胞、γδT細胞和NKT細胞上也有表達 ， 據報道 ， 其在活化NK細胞上的表達參與了對小鼠MHCI陰性靶細胞的殺傷作用 。 漿細胞樣樹突狀細胞和活化B細胞也在其細胞表面表達LAG-3 。 然而 ， LAG-3在這些細胞中的功能作用仍然知之甚少 。 此外 ， 據報道LAG-3在神經元上也有表達 ， 并作為α-突觸核蛋白纖維的受體 。
LAG-3區分pMHCII的構象并選擇性地與穩定的pMHCII結合 。 除了穩定的pMHCII外 ， 還有其他幾種分子被報道為LAG-3的可能配體 。 galectin-3和LSECtin已被證明與LAG-3上的聚糖相互作用 。 Galectin-3屬于Galectin家族 ， 是一種由多種腫瘤細胞和腫瘤間質細胞分泌的可溶性半乳糖結合凝集素 。 LSECtin是C型凝集素家族的一員 ， 主要在肝臟中表達 。