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學術前沿|學術前沿：代謝相關脂肪性肝病肝外并發癥研究進展與現狀( 五 )

疾病學術前沿定義脂肪性研究進展酒精性診斷消息資訊相關銀屑病并發癥脂肪患者胰島素代謝MetS


9 MAFLD與MetS

MetS的典型特征是至少存在以下三種危險因素: 中樞性肥胖、高血壓、高血糖、高血清三酰甘油和低血清高密度脂蛋白膽固醇. MetS在MAFLD患者中非常普遍. MetS的患病率隨著體重指數(BMI)的增加而增加, 據報告304名MAFLD患者中, 由于MetS進行高風險的存在和嚴重的肝纖維化患者非肥胖MAFLD患者的患病率從18%增加到67%. 最近的一項研究從MASH臨床研究網絡報道, 由組織學確定的MASH MetS的風險增加了40%[48]. 使用國家健康與營養考試的分析和調查(NHANES), 雖然肥胖與MAFLD患者全因死亡風險的增加無關, 但MetS與MAFLD患者整體死亡風險的增加獨立相關[49].
可能存在一種雙向的關系, 研究的大約1000名參與者的弗雷明漢心臟研究發現MAFLD比沒有MAFLD患者, 更多的并存高血壓、T2DM和MetS[50]. Kwon[51]等研究表明, 非肥胖比肥胖代謝相關性脂肪性肝病與MetS的相關性更強. 另一項薈萃分析報告說, 經肝酶或超聲檢查確診的MAFLD在5年隨訪期間顯著增加了發生MetS的風險[52].
MAFLD、MetS和T2DM有許多病理生理方面的共同點, 脂肪組織、腸道和肝臟的炎癥過程已經發展成為非常重要的因素. MAFLD患者多為肥胖, 易發生MetS和T2DM, 但MAFLD在MetS和T2DM患者中也很常見. 由于MetS和MAFLD有許多共同的病理機制, 并且在兩種診斷的同時兩者常常共存, 因此因果問題無法得到解答. MAFLD和MetS的全球患病率均為25%, 這也反映了這一點.

10 MAFLD與T2DM/胰島素對抗

流行病學研究表明, 18%-33%的MAFLD患者也患有T2DM, 66%-83%的脂肪肝患者有某種形式的胰島素抵抗[53]. 對MAFLD患者進行兩步高胰島素正血糖鉗夾分析的研究中, 所有MAFLD患者均表現為胰島素抵抗. 雖然胰島素抵抗對脂肪肝和T2DM的發展都是必不可少的, 但肝臟對胰島素的感覺障礙本身并不會誘發MAFLD.
MAFLD發生過程中的一個關鍵事件似乎是胰島素介導的對肝臟葡萄糖和脂質生成的調控被解除. 在健康人中, 胰島素在促進脂肪生成的同時也會損害糖異生. 在MAFLD中, 尤其是在T2DM的情況下, IR導致抑制糖異生的能力降低, 而胰島素驅動的脂肪生成仍然存在甚至增強, 這是一種矛盾的情況. 這些情況導致了一種假設, 即肝臟IR是部分的, 限制了蛋白激酶B(Akt)信號臂, 同時仍然允許固醇調節元件結合蛋白-1c(SREBP1c)激活. 事實上, 動物研究已經表明, 肝臟對胰島素受體的清除不會導致肝臟或循環中三酰甘油(TG)水平升高. Akt信號缺陷導致糖異生增加, 而蛋白激酶C (protein kinase C, PKC) λ活化受損與血脂降低和SREBP1c表達降低有關[54].
T2DM導致MAFLD加重的第二個因素是肥胖引起的慢性全身炎癥, 它起源于內臟脂肪組織[55]. 當脂肪細胞由于營養過剩而變得肥大時, 它們獲得適當氧合的機會就會減少, 它們會受到基質的物理限制. 因此, 肥大脂肪細胞誘導細胞膜上應激配體的表達, 從而激活局部免疫系統, 并在脂肪組織中驅動無菌炎癥反應. 隨著肥胖的發展, 脂肪組織炎癥加劇, 最終導致促炎細胞因子[56]. 由IR引起的循環中游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)的增加刺激了肝臟對FFA的吸收, 從而導致肝臟中的脂質積聚和炎癥, 并導致MAFLD的發生. 肥胖會導致代謝紊亂相關脂肪性肝病, 其嚴重程度可能與肌肉和腸道微生物群紊亂有關.
T2DM是嚴重肝病發展的關鍵危險因素[53]. 患有T2DM的MAFLD患者, 與沒有這種疾病的人相比, 患MASH的風險高出2.6倍. 隨著體重的增加, 這種風險進一步增加. 肥胖的T2DM合并MAFLD患者時MASH的發生率可能高達40%, 而非T2DM患者MASH的發生率低于5%. T2DM與肝纖維化進展速度加快有關, 并強烈增加發展為肝硬化的風險. Miele和他的同事已經證明, 與對照組相比, T2DM患者患肝細胞癌的風險幾乎高出3倍. 結果, T2DM使MAFLD患者肝相關死亡的風險增加了22倍[57].