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學術前沿|學術前沿：代謝相關脂肪性肝病肝外并發癥研究進展與現狀( 六 )

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MAFLD與胰島素抵抗(insulin resistance, IR)的病理生理關系錯綜復雜, 具有雙向性;事實上, 大多數與MAFLD相關的肝外表現都有一個共同的病因. 最近報告對296439人進行的19項研究的薈萃分析估計, MAFLD患者患T2DM的風險比一般人群高出2倍, 而且在出現晚期纖維化時[58], 這一風險進一步增加4.7倍. 在一項對129名經活檢證實的平均年齡為51歲的MAFLD患者的研究中, 評估了中位隨訪時間為13.7年的T2DM發展風險, 結果顯示78%的MAFLD患者發展為T2DM, 而MASH患者的風險要高出3倍[59]. 可見T2DM是MAFLD進展為MASH和進展性纖維化的最具預測性的因素.
脂聯素是最重要的脂肪細胞因子之一, 參與糖脂代謝, 同時具有抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用. 高濃度脂聯素與血清低密度脂蛋白和三酰甘油水平呈負相關, 與高密度膽固醇呈正相關. 因此, 在MAFLD患者中發現脂聯素濃度與IR呈負相關, 且其水平較低[60]. 其活性可抑制IR, 促進脂肪酸氧化和葡萄糖利用, 抑制脂肪酸合成. 促炎細胞因子,如白細胞介素-6和TNF-α在MAFLD, 減弱介導信號通過各種與壓力相關的蛋白激酶的激活作用減弱, 包括N端激酶(物)和抑制劑kappaβ激酶(IKK)[61]. 同樣, 脂肪代謝產物如神經酰胺和二?；视偷姆e累, 由于MAFLD中游離脂肪酸代謝的增加, 會激活許多激酶, 如JNK和IKK, 通過IRS影響胰島素信號傳導. 腸道菌群組成通常在MAFLD患者中受損,與胰島素敏感性之間的關系, 發現其在IR中具有誘導作用. 此外, 抗生素和益生菌處理對腸道菌群失調調節后的胰島素敏感性也有改善, 瘦人腸道菌群移植對MetS患者的胰島素敏感性也有提高[62]. 最后, 線粒體功能障礙, 一個共同的發現在MAFLD, 可能由于過多的游離脂肪酸, 導致活性氧連續生產. 長鏈肉毒堿、神經酰胺和二?；视偷姆e累, 由不完全氧化和脂肪毒性中間體產生, 可能直接改變胰島素信號通路[63].
T2DM是MAFLD進展為MASH和進展性纖維化的最具預測性的因素. 研究認為T2DM可能促進MAFLD進展為肝硬化和HCC的發展. 此外, T2DM的存在確定了MAFLD患者肝相關死亡率的增加[64]. 肝臟是參與胰島素抵抗過程中血糖控制改變的主要器官之一; 事實上, MAFLD和T2DM患者與僅有T2DM患者相比, 血糖控制較差. 還注意到, T2DM患者并發代謝脂肪性肝病的微血管糖尿病并發癥, 如視網膜病變和腎病, 明顯更頻繁, 而與混雜因素無關, 包括年齡、性別、體重指數(BMI)、高血壓、吸煙狀況和藥物使用.

11 內臟脂肪過多

患有肥胖癥的減肥手術患者肝活檢中MAFL的患病率高達90%; MASH的發生率為30%至50%, 5%的患者為肝硬化[9]. 此外, 與皮下脂肪沉積相比, 內臟脂肪沉積似乎具有更高的MAFLD風險. 相反, 皮下脂肪組織的較大面積與MAFLD的退行性變密切相關[65]. 隨著時間的推移, 內臟脂肪組織面積的增加也與發生MAFLD事件的可能性相關, 而隨著時間的推移, 內臟脂肪組織面積縮小與MAFLD退化的可能性相關. 在MAFLD內, VAT區還可預測MAFL、MASH和MAFLD合并纖維化的可能性, VAT較大的區域與更晚期的肝病相關[66]. 總之, 這些數據表明, 某些類型的體脂是MAFLD的危險因素, 而其他類型的脂肪可以降低MAFLD的風險. 內臟肥胖很可能是未來治療MAFLD和晚期纖維化的重要靶點.

12 MAFLD和慢性腎臟疾病

脂質和葡萄糖代謝主要由肝臟調節, 肝臟也是與慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)和CVD發病相關的炎癥介質的主要來源. IR是MAFLD發生發展的關鍵病理生理因素. 此外, IR也被認為是CKD的發展因素. 肥胖是已知的CKD的獨立危險因素. IR是MAFLD及其相關共病發生的主要致病因素, 因為它增加了肝臟對FFA的攝取. 如上所述, IR可能是MAFLD和CKD的聯系機制, 因為它是CKD的危險因素[67]. 當FFA流入增多, 出現慢性炎癥時, 全身炎癥的靶點和促發因素可能是肝臟. 因此, 肝細胞損傷和脂肪源性因子介導的肝內細胞因子表達增加可能在MAFLD的CKD進展中起作用[66,68].