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學術前沿|學術前沿：代謝相關脂肪性肝病肝外并發癥研究進展與現狀( 七 )

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研究認為, MAFLD和CKD的發生機制是通過兩種血清蛋白: 胎球蛋白A和脂聯素建立的, 它們的血清水平與MetS的關鍵成分相關, 但方向相反. MAFLD和CKD患者血清胎球蛋白A水平較高. 胎球蛋白-A抑制脂聯素合成, 同時也是炎癥信號和IR的誘導因子, 炎癥信號和IR是驅動T2DM、CVD和CKD發展的主要因素[67].
另一個被認為是MAFLD和CKD之間聯系的"謎團"是腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system, RAS). 當肝損傷激活時, 肝星狀細胞(HSCs)和其他肝肌成纖維細胞表達RAS的多種成分, 包括血管緊張素轉換酶受體和血管緊張素1 (AT1)受體. 因此, 通過AT1受體誘導HSCs的收縮和增殖是由于HSCs可以合成AngⅡ. 在肝臟中, 血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)和促炎細胞因子的產生促進了IR和從頭脂肪生成. 血管緊張素Ⅱ也能刺激一系列的成纖維作用(包括細胞遷移、細胞增殖和膠原合成). 最近的研究證實了HSC通過AngⅡ的激活和分化為肌成纖維細胞的假說. 此外, 也證實了血管緊張素Ⅱ促進炎癥細胞因子的釋放, 以及細胞外基質蛋白的過度沉積[66,69].
CKD被定義為腎功能的逐漸喪失, 評估為腎小球濾過率降低到60 mL/min/1.73 m2以下, 蛋白尿異常, 或明顯蛋白尿. CKD在MAFLD患者中尤為常見, 約為20%-50%, 提示不論高血壓、T2DM等常見危險因素如何, MAFLD均可加速CKD的發生發展[104].
薈萃分析研究共有63902名參與者, 慢性腎病的患病率和發病率評估單純的脂肪肝患者, MASH和進行性的纖維化, 結果顯示逐步增加CKD患病率和發病率的風險(分別為5.2倍和3.3倍), 證明MAFLD的嚴重程度與CKD是直接相關的[70].
對261例經活檢證實為MASH患者的RCT進行的一項事后分析顯示, 經過一年的生活方式干預后, 發現肝纖維化與GFR改善之間存在相關性, 并且在沒有MASH解決方案的患者中發現腎功能改善較少, 這表明MAFLD對腎功能有不利影響[106]. 在肥胖患者中, 腎素-血管緊張素系統的活性增加是由于脂肪細胞產生血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)和血管緊張素(Ang)-2所致[108]. Ang2對肝臟有促進胰島素抵抗、新生脂肪生成、線粒體功能障礙、活性氧生成和促炎細胞因子生成作用, 對腎臟有促進腎異位脂質沉積、氧化應激、炎癥和纖維化作用, 提示對肝腎都有不利影響. ACE-2是這一機制的反調節因子, 在Ang(1-7)中降解Ang2, 而Ang2的生物活性與之相反. 在肥胖和實驗性高脂誘導的MASH患者中, ACE-2表達下調. 組蛋白去乙?；?Sirtuin, SIRT)-1具有上調和下調基因轉錄活性, 可改善肝臟、肌肉和脂肪組織的糖脂穩態[72]. 此外, SIRT-1活性對肝臟和腎臟組織具有抗氧化和抗炎作用, 在MAFLD和CKD中發揮重要作用[73]. Nrf-2是一種轉錄因子, 可上調多種抗氧化和解毒酶;其功能障礙對MAFLD和CKD進展有不利影響.
增加果糖攝入已被證明可誘發和促進MetS的所有特征, 包括內皮功能障礙、氧化應激、肝脂肪變性和腎臟疾病. 果糖除了通過抑制瘦素活動和刺激中腦邊緣系統中的多巴胺來改變飽腹感外, 還會引起內臟脂肪堆積和胰島素抵抗. 在肝細胞中, 果糖代謝會促進ATP的消耗, 并導致AMP降解為尿酸的增加, 從而導致三酰甘油的積累. 因此, 尿酸本身可誘導線粒體氧化應激, 進一步促進脂肪積累和IR. 此外, 它還可能直接或作為IR的結果改變內皮細胞中一氧化氮的生成, 導致內皮功能障礙, 對腎臟產生不利影響[74]. 在動物研究中, CKD介導的代謝失調導致脂肪分解和脂質動員增強. 此外, CKD通過尿毒癥毒性代謝物(尿素、硫酸吲哚氧基、三甲基胺- n -氧化物)的積累誘發腸道菌群失調和全身炎癥, 促進MAFLD和胰島素抵抗. 氨和氫氧化銨引起的緊密連接的改變, 會增加脂多糖的通過, 導致全身炎癥, 促進尿素代謝微生物株的生長. 在小鼠慢性腎病模型,研究口服活性炭吸收尿素和尿素氮、降低血漿內毒素水平和其他系統性炎癥介質,包括IL-6, TNF-α, 丙二醛, 恢復上皮緊密連接蛋白[75]. 這些發現支持了MAFLD和CKD在這兩種疾病的發展和進展中相互關聯的假說. 因此, 改善MAFLD也可能改善CKD, 而對CKD的處理也可能改善MAFLD患者的臨床結局.