選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是目前廣泛使用的抗抑郁藥 ， 通過選擇性地抑制5-HT的再攝取而產生抗抑郁作用 。 以往研究表明中樞神經系統血清素信號具有抑制進食的作用 ， 在SSRIs治療前幾個月抑郁癥患者存在體重下降 。
但是越來越多的臨床研究表明長期使用SSRIs（大于1年）卻與體重增加相關 。 這種矛盾的結果被認為是SSRIs藥物的第三大副作用 。

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2021年10月21日哥倫比亞大學PatriciaDucy研究團隊揭示了長期使用SSRIs引起體重增加的副作用依賴于血清素信號 ， 并進一步發現Mc4r激動劑可改善這種副作用 。

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口服氟西汀后小鼠體重增加
研究人員發現正常小鼠每天口服氟西汀連續6周和12周均促進飲食 ， 增加體重 ， 白色脂肪組織含量也增加 ， 但不影響小鼠的能量消耗和運動能力 。 事實上在口服氟西汀第5天后小鼠的夜間活動期間攝食量就開始明顯增加 ， 體重也增加 。

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透明腦技術揭示全腦神經元活性
進一步透明腦技術實現c-FOS激活標記 ， 發現在這種急性口服氟西汀后中縫背核(DRN)、弓狀核(ARC)和下丘腦的室旁核(PVN)等調控攝食的關鍵腦區神經元活性降低 。 更細致的來說 ， ARC腦區阿黑皮素原(POMC ， 驅動飽腹感)神經元的活性降低 ， PVN腦區驅動飽腹感的α-促黑素細胞激素（α-MSH）神經元活性也降低 。 大腦中促進飽腹感的神經元活性降低后 ， 小鼠就會繼續進食 。
免疫熒光實驗表明氟西汀能夠快速抑制DRN腦區血清素能神經元 。 在敲除Tph2（編碼血清素限速酶的基因）或敲除血清素轉運蛋白SERT后小鼠在短期口服氟西汀并不會引起ARC腦區阿黑皮素原神經元和PVN腦區α-MSH神經元活性降低 ， 體重也不會增加 。
以往研究表明ARC腦區阿黑皮素原神經元通過血清素受體Htr2c抑制攝食 ， DRN腦區神經元表達抑制性血清素受體Htr1a的自身受體 。 研究人員通過藥理學手段抑制Htr1a或激活Htr2c能夠阻礙氟西汀引起的體重增加 。 這些結果表明短期氟西汀促進飲食的作用依賴于血清素信號 。
此外 ， 在長期口服氟西?。?周）明顯降低PVN腦區α-MSH的水平 ， 但是激活Htr2c后并不能阻礙氟西汀引起的體重增加 。 α-MSH通過在PVN神經元上表達的黑皮質素4受體(Mc4r)抑制饑餓感 。 他們通過外源性給與脂質運載蛋白-2(Lipocalin-2 ， 直接通過下丘腦中的Mc4r產生厭食激素信號)卻能夠阻止慢性氟西汀引起的體重增加 。

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總的來說 ， 本文發現氟西汀通過兩個不同的機制引起體重增加：短期服用氟西汀引起Htr1a自體抑制DRN血清素能神經元 ， 并降低ARC腦區POMC神經元活性 ， 促進攝食 。 長期服用氟西汀降低ARC腦區Htr2c的表達 ， 減少α-MSH水平 ， 促進攝食行為 。

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【參考文獻】
【科學家揭示長期使用抗抑郁藥物引起肥胖的分子機制】https://doi.org/10.1172/JCI151976
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