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一文讀懂神經內分泌腫瘤病理分類分級標準（最新）( 二 )

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免疫組化檢測神經內分泌標志物 ， 以胃腸胰NEN（GEP-NEN）為例：
（1）診斷GEP-NEN必做的免疫組織化學檢查項目：上皮標記（如CK8/18等） ， 突觸素（Syn）、CgA 。 絕大多數胃腸胰NEN表達CgA和（或）Syn ， 因此 ， 免疫組織化學必須檢測這兩個標志物 ， 但少數情況下 ， 在低分化的NEC中 ， 這兩個標志物可能不表達 。
（2）診斷GEP-NEN推薦選做的免疫組織化學檢查項目：SSTR2、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT) 。
（3）對于根據病理形態和細胞增殖指數仍難以分級的病例 ， 可采用免疫組織化學檢測p53、RB1、死亡結構域相關蛋白(deathdomoinassociatedprotein,DAXX)、α地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖(αthalassemiamentalretardationsyndromeX-linked,ATRX)蛋白表達 ， 協助確定分化良好的NET ， G3級或分化較差的NEC 。
（4）對于胰腺NEN ， 推薦測定特定激素（如胰島素、生長抑素、胰高血糖素、胃泌素等） 。 對于無法進行生長抑素受體顯像的患者 ， 可進行生長抑素受體免疫組織化學檢測 ， 部分患者還需進行相應激素的免疫組織化學檢測 ， 以指導后續的患者管理 。
一文讀懂神經內分泌腫瘤病理分類分級標準（最新）
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2019年世界衛生組織（WHO）神經內分泌腫瘤分級標準
2019年世界衛生組織對胃腸胰NEN分類及分級系統重新進行了定義 ， 采用核分裂象計數和（或）Ki-67指數評估細胞的增殖活性 。
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說明：
（1）腫瘤級別兩個關鍵判斷依據：Ki67指數和核分裂數 ， 在病理報告單（免疫組化）會體現 。 部分病例可能出現兩項指標互相疊加的情況 ， 此時應綜合考量來確認分級 。
（2）肺及胸腺類癌的分類系統不同于胃腸胰NEN ， 無需參考Ki-67增殖指數 ， 但要結合腫瘤壞死情況進行分類 。
（3）如果有多個瘤體病灶 ， 多個瘤體之間的級別可能會不同 ， 那就按照就高不就低的原則選取 。
（4）神經內分泌腫瘤發生轉移后 ， 級別可能會發生變化 ， 必要時根據需要可考慮重新穿刺做病理檢查分析 。
根據分化分級情況 ， 神經內分泌腫瘤（NENs）分為：
1、高分化的NET ， 即分化好的神經內分泌瘤（neuroendocrinetumor ， NET ， G1/G2/G3） ， 根據增殖程度 ， 分為：
G1級NET：核分裂象
G2級NET：核分裂象2~20/10HPF/和（或）Ki-67指數3%~20%
G3級NET：核分裂象>20/10HPF和（或）Ki-67指數>20% 。 即：高增殖活性的神經內分泌瘤（高分化的NET ， G3級NET） 。 2017年ENENS會議上中國專家提出在胃腸胰腺神經內分泌腫瘤里 ， 正式分出分化好的G3級NET ， Ki-67指數通常在20%到55%之間 。
2、低分化的NEC（即分化差的神經內分泌癌 ， Neuroendocrinecarcinoma ， 簡稱G3級NEC ， 包括大細胞和小細胞NEC）：Ki-67指數通常大于55% 。
高分化G3中的NET（G3級NET）與低分化G3中的NEC（G3級NEC）的關鍵區別在于前者分化好 ， 免疫組化不表達p53基因 ， 也不存在RB抑癌基因的缺失 ， Ki-67指數通常在20%到55%之間 。 當G3級NET與NEC難以鑒別時 ， 可進行基因突變檢測：一般而言 ， NEC往往具有P53基因突變和（或）RB基因缺失 ， 高分化G3中的NET可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變 。
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理論上高、中級別的神經內分泌腫瘤（G1、G2）發展較慢 ， 預后較好 。 Ki67＞55%的患者對鉑類化療更敏感 ， 而Ki67＜55%的患者對鉑類化療敏感性較差 ， 但生存期可能更長 ， 且生長抑素受體（SSTR）顯像陽性率高 ， 可能受益于PRRT（肽受體放射性核素治療） 。