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《自然》子刊：絕境求生，“癌癥之王”原來是這樣發跡的

健康知識養生常識

▎藥明康德內容團隊編輯
在各種類型的癌癥中 ， 死亡率高居不下的胰腺癌常被冠以“癌癥之王”的稱號 。 由于早期癥狀隱匿不易察覺、疾病進展迅速 ， 大多數胰腺癌患者確診時已是晚期 。 此外 ， 幾乎所有患者都會經歷復發轉移 。
【《自然》子刊：絕境求生，“癌癥之王”原來是這樣發跡的】不過 ， 近年來胰腺癌的預防篩查、早期診斷和治療等方面不斷取得進展 ， 使得胰腺癌的治療結局得到顯著改善 。
最近 ， 加州大學圣地亞哥分校的科學家就針對胰腺癌的腫瘤起始細胞（TIC） ， 找到了一條對于腫瘤啟動至關重要的分子途徑 。 通過靶向這一機制開發治療方法 ， 有望將“癌癥之王”扼殺在搖籃中 ， 限制胰腺癌的進展、復發和擴散 。
▲研究結果發表于《自然-細胞生物學》
腫瘤起始細胞 ， 具有自我更新和干細胞樣特征 ， 在腫瘤的形成、復發和轉移擴散中起主要作用 。 這些細胞與其他癌細胞很大的一個不同點在于 ， 它們在原發性和轉移部位的腫瘤起始過程中特別能夠適應營養匱乏、缺氧的生長條件 ， 猶如癌細胞中的“仙人掌” ， 特別擅長在絕境中扎根 ， 為腫瘤的進一步茁壯生長打下基礎 。
“我們的目標是了解這些腫瘤起始細胞有哪些特殊特性 ， 以及是否可以通過破壞它們來控制癌癥的生長和擴散 。 ”負責這項研究的DavidCheresh教授說 。
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圖片來源：123RF
于是 ， 論文第一作者吳成生博士與同事們開始對胰腺癌細胞系施加各種形式的壓力 ， 例如低氧、低糖等 。 隨后 ， 他們找出可以適應惡劣條件的那些細胞 ， 并觀察這些細胞中哪些基因和分子比較特別 。
研究團隊由此發現 ， 耐受性強的腫瘤起始細胞會顯現出腫瘤抑制因子miR-139-5p的下調 ， 這又會導致細胞選擇性高表達一種名為LPAR4的溶血磷脂酸受體；相反 ， 在營養豐富條件下生長的胰腺癌細胞就很少表達這種受體 。
無獨有偶 ， 當小鼠體內生長的胰腺癌細胞或是來自胰腺癌患者的樣本用低濃度臨床化療藥物處理時 ， 也會導致LPAR4的上調 。 換句話說 ， 在化療藥物營造的逆境中 ， LPAR4也會促進癌細胞產生耐受性 。
進一步實驗顯示 ， 腫瘤細胞過表達LPAR4后 ， 細胞外基質蛋白相關基因的表達也隨之增多 ， 從而促進新的細胞外基質蛋白的產生 。 結果就是 ， 這些癌細胞開始構建對自己有利的微環境 。
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▲腫瘤起始細胞（藍色）產生含有纖連蛋白（粉紅色）的細胞外基質 ， 這使它們具有更高的應激耐受性、耐藥性和腫瘤起始特性（圖片來源：參考資料[2]）
在新產生的細胞外基質蛋白中 ， 纖連蛋白（FN1）尤其豐富 ， 這種蛋白會與周圍細胞上被稱為整合素（integrin）的跨膜受體結合 ， 進而在細胞內激活一系列信號通路 ， 表達腫瘤起始基因 。 最終 ， 周圍沒有表達LPAR4的其他細胞也被拉入腫瘤起始細胞鋪設的纖連蛋白基質 ， 腫瘤開始形成 。
“我們的研究結果確定了LPAR4在胰腺癌起始過程的關鍵作用 ， 在其他上皮癌（如肺癌）中可能也是類似的 ， ”Cheresh教授表示 ， “這是腫瘤起始細胞克服應激并建立自己的腫瘤形成生態位的能力核心 。 ”
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▲研究示意圖：腫瘤起始細胞在壓力下開始表達LPAR4 ， 通過產生富含纖連蛋白的細胞外基質 ， 建立腫瘤起始生態位（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員因此推測 ， 靶向LPAR4通路或破壞纖連蛋白/整合素相互作用可以有效防止胰腺腫瘤的生長、擴散和耐藥性 。 初步實驗表明 ， 使用整合素拮抗劑可以阻斷細胞利用纖連蛋白基質的能力 ， 逆轉LPAR4給癌細胞帶來的好處 。