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《自然》：是誰定下了胰島素敏感度的生物鐘？

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《自然》：是誰定下了胰島素敏感度的生物鐘？
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“生物鐘” ， 想必大家已經很熟悉了吧 ， 我們日出而作日入而息 ， 貓主子們到了早上七八點就跳到床上蹭蹭你的臉 ， 意思是“到時間了 ， 鏟屎的 ， 快給主子我奉上新鮮的早餐” ， 這些都依賴著我們身體自帶的生物鐘 。 我們通過它去感受外界環境的周期性變化 ， 并調節自身生理內在新陳代謝等節律 ， 從而更好地適應地球生活 。 那么 ， 作為新陳代謝的主要器官——肝臟 ， 他的律動自然也是被晝夜變化的鼓點強烈控制 ， 規律有效地調節我們的糖代謝來補充機能 。
通常 ， 覺醒狀態下 ， 我們肝臟對胰島素更為敏感（在剛剛覺醒時達到頂峰） 。 肝細胞更容易感知胰島素（糖耐量高） ， 對肝臟糖異生的抑制作用較強 ， 從而更好地面對即將發生的吃吃喝喝 。 而在夜間睡眠期間 ， 我們無法從外界通過進食獲取糖和能量 ， 此時肝細胞則會減弱對胰島素的應答（糖耐量低） ， 增加糖原異生保持血糖含量穩定 ， 避免機體在睡夢中出現低血糖的現象 。
然而 ， 如果身體對胰島素的應答出現異常 ， 例如在部分2型糖尿病患者中都發現了“黎明現象”（extendeddawnphenomenon）——在夜間或白天大部分時間內血糖控制還算平穩 ， 但在黎明甚至之后的時間段中即使空腹也會呈現高血糖 。 這很有可能說明患者身體中胰島素敏感的晝夜節律調節發生紊亂 ， 肝臟無法在合適地時間發揮合適地功能 。 那么 ， 這種胰島素敏感度的晝夜節律又是如何形成的呢？是否可以通過人為調節這種節律來控制糖尿病患者的血糖呢？
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【《自然》：是誰定下了胰島素敏感度的生物鐘？】近日 ， 美國貝勒醫學院孫正教授和山東大學齊魯醫院陳麗教授團隊合作揭示了：下丘腦視交叉上核（suprachiasmaticnucleus ， SCN）區GABA神經元（SCNGABAneuron）的REV-ERB基因可以控制胰島素抑制肝臟糖異生的晝夜節律 。 之前已有報道指出REV-ERB-α和REV-ERB-β屬于核受體家族（統稱REV-ERB） ， 它們可以通過直接結合到基因的啟動子處調節基因的表達 ， 是重要的生物節律調節藥物靶點 。 研究人員發現 ， REV-ERB-α主要富集于SCN（主要是由GABA能神經元組成） ， 并且REV-ERB-α和REV-ERB-β都表現出強烈的晝夜節律 ， 會在環境鐘6-9時（Zeitgebertime（ZT）6–9）達到頂峰（ZT0代表熄燈 ， ZT12代表燈亮） ， 所以他們想知道REV-ERB-α和REV-ERB-β在SCNGABA神經元中到底扮演著什么角色 。
研究人員發現特異性敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β在GABA能神經元的表達（knockoutmice) ， 這些小鼠雖然沒有出現異常的發育或節律運動/進食等 ， 但是由他們生物鐘決定的糖代謝卻不然 ， 在ZT0–2和ZT12–14中都出現了一定程度的糖耐量損傷 。 鑒于注射葡萄糖后 ， 小鼠血液中會呈現正常程度的胰島素水平增加 ， 說明之前觀察到的糖代謝異常很有可能來自于對胰島素的敏感度而非產量受損 。 接著 ， 胰島素-葡萄糖鉗夾結果顯示knockout小鼠在ZT0–2和ZT12–14主要由于高水平糖異生導致葡萄糖輸注率（glucoseinfusionrate）明顯減少 ， 對照組小鼠則在系統性胰島素敏感度、胰島素抑制肝糖生成的敏感性和基本肝臟生糖方面都表現出非常顯著的晝夜節律 ， 都會在覺醒時刻（ZT12–14）達到巔峰 。 這暗示著REV-ERB對胰島素抑制肝糖生成的敏感性的節律調節非常重要 。
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-Dingetal.,Nature-
那么具體REV-ERB是如何影響肝糖生成的敏感性的節律呢？研究人員發現 ， 對照組中SCNGABA神經元的放電活動與之前觀察到的糖代謝節律一致 ， 而正常情況中ZT12–14時本應“休息”的神經元在knockout小鼠卻中異?；钴S ， 主要與增強的興奮性突觸后電流（mEPSC）的振幅有關 。 更進一步 ， 他們用RNA-seq分析了各基因表達在ZT12–14的變化 ， 發現主要是編碼與神經遞質有關的細胞表面蛋白的基因表達發生了改變 ， 例如Rgs16和一些Takusan家族基因 。 這些基因均可被REV-ERB調控 ， 所以他們表達水平的時間分布與REV-ERB也非常一致 ， 而在knockout小鼠中這些基因的節律表達則受到明顯的擾亂 。