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免疫治療開關來了！精準靶向腫瘤，減輕毒性( 二 )

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為免疫治療裝開關 ， 避免傷及無辜
如果能夠讓4-1BB和IL-15能夠在腫瘤免疫微環境中選擇性激活 ， 那么它們引起的毒性就可能會減弱甚至消失 。
近日 ， 來自瑞士的科學家在ScienceAdvances上發表了一篇題為Switchableimmunemodulatorfortumor-specificactivationofanticancerimmunity的研究 ， 稱他們開發出了一種為免疫調節劑裝上開關的方法 ， 能夠讓免疫調節劑在正常組織中喪失活性 ， 僅僅在腫瘤微環境中發揮作用 。
免疫治療開關來了！精準靶向腫瘤，減輕毒性
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【免疫治療開關來了！精準靶向腫瘤，減輕毒性】圖3DOI:10.1126/sciadv.abg7291
研究人員在這些免疫調節劑上通過氧化還原反應作用鏈接上了聚乙二醇（PEG）分子 ， 這是一種低免疫原性的親水性以及具有良好生物相容性的聚合物 。 PEG分子連接在免疫調節蛋白上 ， 如同披上了一層聚合物防護罩 ， 讓它們能夠在體內無害地傳播 ， 直到到達腫瘤 。
腫瘤的低PH值的環境會破壞聚合物和免疫調節蛋白之間的化學鍵 ， 就相當于脫下了這層保護層 ， 可以發揮正常的增強免疫活性的作用 。 這樣 ， 就相當于為免疫調劑劑裝上了開關 ， 在正常組織中處于關閉模式 ， 而腫瘤部位的特殊環境則讓開關開啟 。
免疫治療開關來了！精準靶向腫瘤，減輕毒性
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圖4分子開關作用機制
作者分別給4-1BB抗體和IL-15都裝上了這種開關 ， 并且在小鼠腫瘤中驗證了它們的作用 。
結果顯示 ， 在免疫調節劑和PEG分子比例適當的情況下 ， 此種開關并不會影響4-1BB抗體和IL-15的抗腫瘤效果 ， 在某些小鼠中 ， 反而觀察到了生存期延長的現象 。 在對小鼠治療16天后處死小鼠 ， 檢測發現 ， 使用天然抗4-1BB治療可引起明顯的脾臟腫大 ， 而且小鼠脾臟紅髓和白髓之間界限模糊 ， 預示著脾臟的炎癥反應 ， 研究人員認為 ， 脾臟中非特異性擴增的免疫細胞 ， 尤其是CD8+T細胞產生的IFN-γ是脾臟腫大的罪魁禍首 ， 而使用安裝有開關的4-1BB明顯的減輕了這種毒性效應 ， 脾臟相對正常 。
免疫治療開關來了！精準靶向腫瘤，減輕毒性
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圖5裝有開關的4-1BB抗體毒性減輕
在IL-15中 ， 也觀察到了類似的現象 ， 分子開關顯著減少了IL-15對脾臟和肝臟的毒性 。
總之 ， 這項研究顯示 ， 在免疫調節劑上裝上分子開關 ， 能夠在不影響抗腫瘤效果的情況下顯著降低毒性 。
當然 ， 本實驗目前還停留在動物實驗水平 ， 要運用到臨床讓腫瘤患者獲益還有很長的路要走 ， 但我們相信那一天不會太久 。
參考資料
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來源：健康界原創
作者：殷其雷