創傷性腦損傷(TBI)是導致兒童和成人殘疾的主要原因 ， 可引起認知功能障礙、感覺處理困難、睡眠困難和癲癇 。 大多數這些不良后果在TBI后數月或數年后出現 ， 并且是由間接繼發性損傷引起的 。 由于皮層位于顱骨的下方 ， 是創傷性腦外傷最直接受損的部位 ， 而丘腦成為繼發性損傷的主要部位 ， 這可能是因為它與大腦皮層有密切的遠距離相互聯系 。
慢性神經免疫反應好發于繼發性損傷的部位 ， 補體途徑是調控這種神經炎癥的信號通路之一 。 補體激活促進中樞神經系統損傷的炎癥和神經毒性 。

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2021年9月10日加州大學JeanneT.Paz研究團隊通過慢性創傷性腦損傷模型發現在皮層、丘腦中補體C1q表達上調 ， 這種升高與神經元丟失、睡眠紊亂、癲癇活動相關 。 降低C1q表達后能夠有效緩解上述癥狀 。

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創傷性腦損傷后C1q異常聚集 ， 出現膠質細胞炎癥
研究人員在小鼠的右側初級軀體感覺皮層區域（S1）構建創傷性腦損傷模型 ， 3周后在S1區域補體C1q表達升高 ， 神經元數量減少 ， 呈現膠質細胞炎癥（小膠質細胞和星形膠質細胞的數量增多） 。 與S1區域存在功能連接的腹側基底丘腦和網狀丘腦核也出現上述病變 。
電生理實驗發現創傷性腦損傷后網狀丘腦核自發興奮性和抑制性突觸后電流均減弱 ， 表明該腦區存在突觸傳遞功能障礙 ， 而腹側基底丘腦并未發現這種突觸功能障礙 。 之前研究表明補體C1q/C3可促進突觸的丟失 ， 引起突觸功能障礙 。
進一步通過單細胞測序發現網狀丘腦核腦區的C1q主要來源于小膠質細胞 ， 而星形膠質細胞和少突膠質細胞是補體C4b的來源 。 通過中和抗體降低C1q水平后能夠降低創傷性腦損傷小鼠膠質細胞炎癥 ， 減弱神經元的丟失 。 這一結果也在C1q敲除小鼠中得到進一步驗證 。

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降低C1q水平后能夠改善腦損傷引起睡眠紊亂
睡眠紡錘波是在非快速眼動睡眠期網狀丘腦核腦區產生的大腦節律活動 。 創傷性腦損傷后皮層的睡眠紡錘波減少 ， 并出現癲癇樣活動 。 在通過中和抗體降低C1q水平后能夠明顯改善這種障礙 。
本文發現慢性創傷性腦損傷特異性引起網狀丘腦核的突觸功能障礙和補體C1q的異常聚集 。 在降低C1q的表達后能夠有效緩解創傷后引起的睡眠障礙和癲癇樣活動 。 補體C1q成為治療腦創傷的潛在靶標 。
目前美國AnnexonBiosciences公司已經開發出強效抑制C1q的單克隆抗體ANX005 ， 該單克隆抗體被美國FDA批準治療格林-巴利綜合征 。 補體途徑通路相關的抑制劑主要被應用于治療罕見病 ， 本文的研究發現進一步拓展了補體C1q抑制劑的藥物應用 ， 未來有望成為治療創傷性腦外傷的臨床藥物 。

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【參考文獻】
1.https://doi.org/10.1126/science.abj2685
【Science：這個免疫分子竟引起創傷性腦損傷相關的睡眠障礙和癲癇活動】文中圖片來自參考文獻

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