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Nature子刊：東北師范大學張瑜團隊等開發早衰癥治療新方法

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Nature子刊：東北師范大學張瑜團隊等開發早衰癥治療新方法
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撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
哈欽森-吉爾福德早衰綜合癥（HGPS） ， 是一種非常罕見的嚴重早衰疾病 ， 是由LMNA基因的從頭點突變引起（即該點突變發生在其父母的生殖細胞中） 。 HGPS患者不僅會出現令人驚訝的衰老外貌 ， 還會出現與老年相關的癥狀和疾病 ， 例如心臟病、白內障、2型糖尿病、骨質疏松癥和癌癥等 。 目前尚無針對HGPS的有效治療方法 ， 患者平均壽命僅14.6歲 。
HGPS患者突變的LMNA基因會產生一種稱為progerin（早衰蛋白）的蛋白質 ， 其通過選擇性剪接在C末端刪除了50個氨基酸 。 在HGPS中 ， progerin的逐漸積累導致成纖維細胞衰老 ， 使細胞核在結構和功能上都有缺陷 。 然而 ， progerin如何引起HGPS細胞有絲分裂缺陷的機制尚不清楚 。
2023年2月2日 ， 東北師范大學張瑜教授、陸軍教授及吉林大學李占軍教授合作在Nature子刊NatureAging上發表了題為：UniqueprogerinC-terminalpeptideamelioratesHutchinson–GilfordprogeriasyndromephenotypebyrescuingBUBR1的研究論文 。
該研究揭示了progerin-PTBP1-BUBR1軸在哈欽森-吉爾福德早衰綜合癥（HGPS）中的重要作用 ， 開發了特異性progerin-C末端肽——UPCP ， 并證實了UPCP能夠通過干擾PTBP1與progerin的相互作用 ， 有效阻斷progerin與BUBR1的結合 ， 從而增強BUBR1的表達 ， 有效減緩HGPS小鼠模型的衰老 ， 延長其壽命 ， 為治療HGPS提供了一種有潛力的新策略 。
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越來越多的證據表明 ， 在哈欽森-吉爾福德早衰綜合癥（HGPS）這種由progerin積累引起的過早衰老疾病中 ， 有絲分裂缺陷和衰老過程之間存在關聯 。
在這項研究中 ， 研究團隊發現有絲分裂中紡錘體組裝檢查點的核心成分BUBR1在HGPS細胞衰老過程中被下調 。 而剩余的BUBR1通過與progerin的C末端結合錨定在細胞核的核膜上 ， 從而進一步限制了BUBR1的功能 。
在上述發現基礎上 ， 研究團隊建立了一種特異性的progerin-C末端肽——UPCP ， UPCP通過通過干擾PTBP1與progerin的相互作用 ， 有效阻斷progerin與BUBR1的結合 ， 從而增強BUBR1的表達 。
該研究調的進一步證實 ， UPCP能夠顯著抑制HGPS細胞衰老 ， 改善早衰表型 ， 延長HGPS小鼠模型（LmnaG609G/G609G）的壽命 。
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總的來說 ， 這些研究結果揭示了progerin-PTBP1-BUBR1軸在哈欽森-吉爾福德早衰綜合癥（HGPS）中的重要作用 。 圍繞特異性的progerin-C末端肽（UPCP）設計的治療方法可能是治療HGPS的有潛力的策略 。
【Nature子刊：東北師范大學張瑜團隊等開發早衰癥治療新方法】東北師范大學分子表觀遺傳學教育部重點實驗室、生命科學學院張瑜教授、吉林大學動物科學學院李占軍教授及東北師范大學生命科學學院陸軍教授為論文共同通訊作者 。 東北師范大學分子表觀遺傳學教育部重點實驗室張娜博士和胡倩穎博士為論文共同第一作者 。
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