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《科學》雙重磅：CAR-T重大升級，可實現對實體瘤的精準強力打擊！

健康知識養生常識

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CAR-T細胞免疫療法在實體瘤的療效遠不及血液腫瘤 ， 重要原因是實體瘤的免疫抑制微環境可阻止T細胞的浸潤、活化、擴增 。 腫瘤微環境中免疫抑制主要包括兩種作用機制：T細胞受體（TCR）信號通路的失活和炎癥因子的消耗[1-2] 。
雖然全身應用大劑量細胞因子 ， 如白介素-2（IL-2） ， 可以顯著增強T細胞抗腫瘤活性 ， 但這也會引起嚴重且常見的毒性反應——毛細血管滲漏綜合征 ， 最終導致多器官功能失調[3] 。
因此 ， 如何局部、直接遞送細胞因子到腫瘤微環境 ， 從而避免全身細胞因子毒性 ， 是研究人員面臨的難題 。
近日 ， 由加州大學舊金山分校細胞設計研究所的WendellA.Lim教授領銜的研究團隊 ， 成功解決了這一難題[4] 。
他們在CAR-T細胞上安裝了腫瘤抗原特異性激活的Notch受體（synNotch） ， 該受體激活后 ， 可使CAR-T細胞合成并自分泌細胞因子IL-2 ， 從而形成靶向腫瘤的IL-2局部遞送環路 ， 有效地克服了腫瘤微環境的免疫抑制 ， CAR-T細胞得以浸潤、活化、擴增 ， 并清除實體腫瘤 ， 同時最小化IL-2的全身毒性 。 這項重要研究成果發表在著名期刊《科學》雜志上[4] 。
《科學》雙重磅：CAR-T重大升級，可實現對實體瘤的精準強力打擊！
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論文首頁截圖
基于課題組既往的研究成果[5-6] ， WendellA.Lim團隊首先設計了一個胞外段靶向結合腫瘤特異性抗原 。
隨后引起胞內段酶切入核轉錄合成IL-2的synNotch受體 ， 這個通用型的synNotch受體可根據需要改變胞外段識別的抗原信號和胞內段轉錄的目標基因 ， 命名原則為anti-sensorsynNotch→targetgene ， 如anti-CD19synNotch→sIL-2（親和力更強的超級IL-2） 。
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synNotch受體的原理
既往的CAR或TCR-T細胞療法在結合腫瘤抗原并激活后 ， 才能合成IL-2等細胞因子 ， 但免疫抑制性腫瘤微環境限制了CAR或TCR的激活 。 synNotch受體使工程化的T細胞以CAR或TCR非依賴方式 ， 繞開了這一主要的腫瘤免疫抑制機制 。
同時 ， 免疫抑制性腫瘤微環境還具有IL-2合成不足和過度消耗的特點 ， 如調節性T細胞、原始T細胞競爭性消耗IL-2 。 因此 ， synNotch受體激活后合成的IL-2有效地提升了腫瘤內IL-2濃度 ， 克服了另一主要的腫瘤免疫抑制機制 。
體外試驗表明 ， 在相應抗原信號存在的情況下 ， synNotch受體有效合成sIL-2 ， 并自分泌促進無CAR或TCR活性的工程化T細胞的增殖 ， 或旁分泌促進共培養的非工程化的T細胞或NK細胞的增殖 。
synNotch受體的體外活性
免疫缺陷型小鼠的體內試驗表明 ， 含有synNotch受體的工程化T細胞僅靶向作用于表達相應抗原信號的腫瘤 ， 產生synNotch活化、T細胞擴增 ， 而無脫靶效應 。
當同時在工程化T細胞上安裝有活性的TCR受體（自分泌IL-2）、或同時注射有TCR活性的T細胞（旁分泌IL-2） ， synNotch受體的增殖信號與TCR受體的活化信號共同打開腫瘤殺傷的門控開關 。
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免疫缺陷型小鼠內 ， synNotch受體的體內活性和與TCR受體組成的腫瘤殺傷門控開關（ANDgate）
但是 ， 免疫正常的小鼠體內存在多種抑制IL-2生成和增加IL-2消耗的因素 ， 這可能是CAR-T細胞免疫治療臨床試驗難以復現體外實驗、免疫缺陷小鼠等臨床前研究的抗腫瘤活性的重要原因[7] 。
的確 ， 這一CAR-T技術在免疫正常的小鼠上的表現與免疫缺陷型小鼠不完全相同 。 研究團隊選取了免疫抑制性的小鼠胰腺導管腺癌模型 ， 該模型表達Mesothelin腫瘤抗原 ， 并被導入人CD19抗原 ， 也就是synNotch識別的抗原 。