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《細胞》：抗抑郁藥物作用機制大揭秘——直接結合TrkB受體

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《細胞》：抗抑郁藥物作用機制大揭秘——直接結合TrkB受體
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文獻：Casarotto,PlinioC.,etal."AntidepressantdrugsactbydirectlybindingtoTRKBneurotrophinreceptors."Cell(2021).
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.034
作者：圖圖|封面：JoriBolton
抑郁癥廣泛存在卻極易被忽略 。 誰都有情緒低迷不想工作的時候 ， 但抑郁癥不僅僅是玻璃心或者其他短時間的情緒波動 ， 不是一頓火鍋就能解決的不開心 。 這種精神疾病會對病患的身心造成長期損傷 ， 嚴重患者甚至常常以自殺來結束自身的痛苦 。 它是一種全球常見病 ， 有超過2.64億名患者 ， 有效的治療手段除了心理治療 ， 更為直接的干預方式還有藥物治療 ， 所以針對抗抑郁的藥物也層出不窮 ， 比如傳統的三環類抗抑郁藥（tricyclicantidepressant,TCA）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（serotoninselectivereuptakeinhibitors ， SSRIs）、單胺氧化酶抑制劑（monoamineoxidaseinhibitor ， MAOI）以及速效氯胺酮（ketamine）等 。 這些藥物都被認為是通過抑制5-羥色胺轉運體（serotonintransporter ， 5HTT）或NMDA受體間接提升腦源性神經營養因子（BDNF）的濃度和下游信號通路的表達 ， 最終緩解抑郁癥的癥狀 。
《細胞》：抗抑郁藥物作用機制大揭秘——直接結合TrkB受體
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然而 ， 近期來自芬蘭赫爾辛基大學的EeroCastrén團隊發現 ， 這些抗抑郁藥物可以直接與BDNF的受體TrkB結合 ， 提高TrkB在膜表面的表達量從而增強BDNF的信號通路 。 研究者們首先確定了TrkB可以通過跨膜區的CARC蛋白域直接結合感知膽固醇（cholesterol[CHOL]）的濃度 ， 而適當濃度的CHOL可以促進TrkB向細胞膜表面遷移 ， 為接下來的BDNF結合激活信號通路做好準備 。 也就是說Trkb可以利用特殊掃描軟件識別CHOL的“二維碼” ， 啟動自身的運輸機器把自己搬運到細胞表面 ， 從而能夠更多的結合即將到來的BDNF ， 促進BDNF信號通路 。 然而無論低濃度或高濃度的CHOL都會對這一促進作用大打折扣 ， 反而會產生結構非常不穩定的Trkb 。
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-Casarottoetal.,Cell-
基于這一發現 ， 研究團隊通過免疫沉淀、鄰位連接技術（ProximityLigationAssay ， PLA）、微量熱泳動（microscalethermophoresis ， MST）等分子實驗確認了氟西?。╢luoxetine ， FLX）和氯胺酮的一個羥基化代謝產物（[2R,6R]-hydroxynorketamine[HNK]）可以直接與TrkB結合 ， 并通過分子建模進一步證明了這種抗抑郁藥可以與TrkB二聚體結合 ， 作為一個楔子固定住二聚體的結構 ， 增加了它們在突觸細胞膜（富含膽固醇的膜區）中的數量 ， 最終增強了TrkB對BDNF的敏感度 。
【《細胞》：抗抑郁藥物作用機制大揭秘——直接結合TrkB受體】這些抗抑郁藥物的結合作用不僅提高了老鼠海馬體內新生神經元的存活率還可以重新激活視覺剝奪的成年老鼠視覺皮層的可塑性 ， 證明了抗抑郁藥物可能通過直接結合TrkB提高了大腦內的突觸可塑性 。 這個新發現為抗抑郁藥物如何產生臨床抗抑郁作用提供了新的分子機制的解釋 。