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加哥大學/圣路易斯華盛頓大學獨立驗證中國原創新藥甘露特鈉膠囊（GV-971）調控腦腸軸抗AD機制！

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加哥大學/圣路易斯華盛頓大學獨立驗證中國原創新藥甘露特鈉膠囊（GV-971）調控腦腸軸抗AD機制！

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【加哥大學/圣路易斯華盛頓大學獨立驗證中國原創新藥甘露特鈉膠囊（GV-971）調控腦腸軸抗AD機制！】加哥大學/圣路易斯華盛頓大學獨立驗證中國原創新藥甘露特鈉膠囊（GV-971）調控腦腸軸抗AD機制！

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加哥大學/圣路易斯華盛頓大學獨立驗證中國原創新藥甘露特鈉膠囊（GV-971）調控腦腸軸抗AD機制！

2024年2月17日美國華盛頓大學David M. Holtzman及芝加哥大學Sangram S. Sisodia共同通訊在Molecular Neurodegeneration 在線發表題為“Sodium oligomannate alters gut microbiota reduces cerebral amyloidosis and reactive microglia in a sex-specific manner”的研究論文該研究發現甘露特鈉膠囊(GV-971)在動物模型上可以性別特異性的方式調節腸道微生物群減少腦淀粉樣病變和反應性小膠質細胞來治療阿爾茨海默病的病理及病癥 。
阿爾茨海默病(AD)是一種進行性神經退行性疾病其病理特征是皮層和海馬中存在的大量由淀粉樣蛋白-β (Aβ)肽組成的淀粉樣斑塊和由過度磷酸化/聚集形式的tau組成的神經原纖維纏結 。 此外伴有小膠質細胞增生、反應性星形膠質細胞增生和促炎細胞因子上調的神經炎癥也被認為是AD病理的重要影響因素 。 盡管對阿爾茨海默病的病理生理進行了豐富的研究和機制見解但目前針對A-β單一靶點的療效及治療方案仍有待探索 。
David M. Holtzman教授及Sangram S. Sisodia教授是AD研究領域的國際知名專家 。 之前Aβ和Tau是其主要研究方向現在也將研究視角轉向腸道菌群 。 David M. Holtzman教授團隊在神經學領域開展了開創性研究 。 研究領域涉及神經退行性疾病機制 。 在對阿爾茨海默病和腦代謝的理解方面做了大量的工作 。 Sangram S. Sisodia教授團隊也長期致力于家族性阿爾茨海默病(FAD)的遺傳學研究探索微生物學在AD小鼠模型中對淀粉樣蛋白沉積的調節作用 。 目前阿爾茨海默病病理與腸道微生物群失調之間的聯系已經得到證實 。 有研究證明抗生素介導的腸道微生物群擾動會以性別依賴的方式導致Aβ沉積、磷酸化的tau蛋白積累和疾病相關的膠質細胞表型的衰減 。
研究結果表明兩個實驗室之間的程序差異(劑量、時間和持續時間)無關腦淀粉樣變性主要在雄性小鼠中減少與品系無關 。 該研究還觀察了甘露特鈉膠囊GV-971治療后性別特異性微生物群的差異 。 此外甘露特鈉膠囊GV-971顯著影響微生物組代謝主要是通過提高氨基酸產生和影響色氨酸途徑來實現的 。 宏基因組學和代謝組學的變化與外周促炎細胞因子和趨化因子譜的顯著減少相對應 。 此外僅在甘露特鈉膠囊GV-971處理后的雄性小鼠中星形膠質細胞和小膠質細胞的激活被抑制斑塊相關反應性小膠質細胞顯著降低同時增加了穩態小膠質細胞的數量 。 普通轉錄組測序分析揭示了大腦皮層轉錄組譜的性別特異性變化最重要的是甘露特鈉膠囊GV-971治療的雄性組的轉錄組變化揭示了小膠質細胞和炎癥反應的參與 。 總之該研究證明了腸道微生物組、神經炎癥和阿爾茨海默病病理之間的聯系同時強調了甘露特鈉膠囊GV-971的治療作用 。 甘露特鈉膠囊GV-971靶向微生物群-小膠質細胞-淀粉樣蛋白軸在Aβ沉積開始或Aβ沉積達到較高水平后給予時可以以性別依賴的方式降低斑塊病理和神經炎癥特征 。

腸道微生物群在神經科學領域受到了極大的關注 。 在AD患者和AD轉基因小鼠模型中都發現腸道微生物群與阿爾茨海默病病理生理之間存在聯系 。 在無菌(GF)條件下培養的APPPS1-21和5xFAD小鼠模型中Aβ淀粉樣變性明顯減少從而加強了腸道微生物群在Aβ淀粉樣變性中的作用 。
海洋來源低聚糖甘露特鈉膠囊GV-971被證明可以改善AD小鼠模型的空間學習和記憶通過顯著改變腸道微生物群的組成和伴隨的Aβ斑塊水平降低來抑制神經炎癥 。 此外甘露特鈉膠囊GV-971改善了輕度至中度AD癡呆患者的認知能力持續改善超過36周 。 為了全面表征甘露特鈉膠囊GV-971對微生物群-小膠質細胞-淀粉樣蛋白軸的影響兩個獨立的研究團隊分別在APPPS1-21和5X FAD兩個不同的AD轉基因動物模型上通過采用各自不同的獨立實驗方案系統評價了甘露特鈉膠囊(GV-971)對AD轉基因小鼠的腸道菌群-小膠質細胞-淀粉樣蛋白軸的影響 。 事實上在研究完成之前兩個實驗室均不知道對方的實驗方案卻得到了高度一致的實驗結果因此被合并發表 。 微生物群分析顯示甘露特鈉膠囊GV-971處理以性別特異性方式影響雄性和雌性組的性別特異性微生物群概況 。 微生物群組成表現為細菌代謝的改變和外周炎癥標志物的減少 。

甘露特鈉膠囊GV-971以劑量和性別依賴的方式減少淀粉樣蛋白變性(圖源自Molecular Neurodegeneration )
研究人員還發現甘露特鈉膠囊GV-971治療影響了APPPS1-21和5XFAD小鼠模型的小膠質細胞表型 。 具體來說甘露特鈉膠囊GV-971減少了斑塊相關的Clec7a+激活的小膠質細胞增加了P2ry12+穩態小膠質細胞這是雄性小鼠特有的現象 。 此外甘露特鈉膠囊GV-971顯著降低了雄性5XFAD小鼠的GFAP表達表明星形膠質細胞反應性降低 。

甘露特鈉膠囊GV-971可顯著降低9月齡5XFAD雄性小鼠的神經膠質炎癥(圖源自Molecular Neurodegeneration )
據報道微生物來源的色氨酸以及其他代謝物介導免疫細胞反應和細胞因子的產生 。 該研究發現甘露特鈉膠囊GV-971顯著降低了外周和皮質組織中的促炎細胞因子特別是降低了IL-6、IL-22、CCL5和CCL3它們能夠調節T細胞介導的炎癥感染 。

GV-971改變外周血和皮質組織中的細胞因子和趨化因子水平(圖源自Molecular Neurodegeneration )
色氨酸在調節中樞神經系統和免疫功能中起著關鍵作用色氨酸代謝和下游通路的不平衡與多種神經退行性疾病和神經精神疾病有關 。 甘露特鈉膠囊GV-971顯著增加雄性5XFAD小鼠的氨基酸和色氨酸代謝進一步支持該化合物糾正微生物群失調改變代謝導致外周炎癥和神經炎癥減少的假設 。

GV-971顯著增加雄性5XFAD小鼠的氨基酸和色氨酸代謝(圖源自Molecular Neurodegeneration )
甘露特鈉膠囊(代號GV-971商品名“九期一”)是中國原創、國際首個靶向腦腸軸的阿爾茨海默癥治療新藥是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物是我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥 。 甘露特鈉膠囊已于2021年納入國家醫保目錄 。