從無癥狀到有癥狀，AD患者的生理病理有哪些變化？新型冠狀肺炎

本報訊 2月22日，宣武醫院教授賈建平團隊在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了一項在中國人群中長達20年的研究，首次揭示了阿爾茨海默?。 ˋD）無癥狀期到有癥狀期腦脊液和影像學生物標志物的動態變化規律，詳盡地闡明了AD發病出現生理病理變化最早的關鍵節點，為靶向Aβ等相關病理蛋白的抗AD新藥提供了時間窗指導，也為AD超早期診斷和精準干預提供了強有力的證據。
據悉，這是迄今為止世界上規模最大、隨訪時間最長的反映AD診斷前生物標志物變化的縱向隊列研究，也是中國AD領域首次在NEJM發表研究型論著，彰顯了中國在世界AD研究領域的領先地位。
AD通常分為家族性阿爾茨海默?。 ‵AD）和散發性阿爾茨海默?。 ⊿AD）。 FAD占AD總人數的5% ，通常發病年齡較早。 SAD約占95% ，發病年齡較晚，通常在65歲以后。
“AD是一個連續的過程，在診斷為AD前有一段漫長的無癥狀期，是阻止AD發生或逆轉病程的黃金窗口期，這一階段的識別依賴于生物標志物。 ”賈建平表示，目前，大部分關于AD生物標志物的研究是在FAD中進行。但有研究表明SAD中的Aβ與FAD有所不同，提示SAD的生物標志物可能有不同的軌跡。因此FAD研究得到的標志物預測模型可能并不適用于更大規模的SAD人群，會對早期診斷、精準防控、藥物開發造成一定的影響。
同時，與有明確遺傳證據的FAD相比， SAD的發病時間和發病人群更加難以預測，其生物標志物變化研究需要更大規模隊列和更長隨訪時間。這使實現SAD的精準防控更具挑戰性。
為此，研究團隊選取認知正常的參與者進行了一項長達20年的SAD生物標志物多中心、巢式病例對照研究。從基線（2000年）開始， 3萬余名參與者每隔2~3年進行一次腦脊液檢查、認知評估和腦影像檢查，直至被診斷為AD、死亡、失訪、退出或直至研究終點。最終在納入的648名發展為AD的參與者與匹配的648名持續認知正常的參與者之間，比較了AD相關的腦脊液生物標志物變化的時間軌跡。
【從無癥狀到有癥狀，AD患者的生理病理有哪些變化？】研究結果顯示， AD組與認知正常組的生物標志物出現差異的先后順序和時間點分別為Aβ（診斷前18年）、Aβ 42/40（診斷前14年）、p-tau 181（診斷前11年）、t-tau（診斷前10年）、NfL（診斷前9年）、海馬萎縮（診斷前8年）、認知減退（診斷前6年）。
該研究還發現隨著認知功能衰退， AD患者腦脊液中Aβ42和Aβ42/40的變化率最初明顯加快，大約在簡易精神狀態量表（MMSE）分數為25和邏輯記憶分數為11時達到峰值。隨后，盡管認知得分進一步下降，但變化的速度逐漸放緩，揭示了認知水平和外周標志物之間的變化規律。
研究人員表示，這是我國首次針對中老年人開展的大樣本、長周期、重復腦脊液測量和腦影像學檢查的縱向隊列研究，并在隨訪過程中對參與者的認知狀況進行了綜合評估。這項研究涵蓋了AD發展的整個過程，并提供了來自真實世界觀察的結果，闡明了生物標志物的時間演變規律，改變了將FAD外周標志物出現時間沿用于SAD診斷的現狀，為抗AD新藥臨床試驗設計帶來了新的理念。
（張思瑋闞宇軒）
《醫學科學報》 (2024-02-23 第6版國內)