好好的肝臟，為啥容易長脂肪？健康科普|癌癥

■本報記者張思瑋實習生闞宇軒
隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變、高糖高熱量的過度攝入，脂肪肝的患病率已經超過病毒性肝炎，成為我國第一大肝病。數據統計顯示，目前我國脂肪肝患者的數量超過2.5億，特別是肥胖人群與2型糖尿病患者中脂肪肝的發病率可達50%以上。
脂肪肝通常分為酒精性和非酒精性。酒精性脂肪肝是長期大量飲酒所導致的中毒性肝?。環薔憑災靖危∟AFLD）則是在多種因素共同作用下，引發肝組織慢性炎癥及脂肪變性的一種復雜性肝病。
“非酒精性脂肪肝是一種由遺傳易感、環境因素和代謝應激等多因素引起的復雜性疾病。其形成主要是由于肝細胞內甘油三酯等脂質的過量沉積，而這些脂質的主要來源就是食物中的碳水化合物，如葡萄糖和果糖。 ”中國醫學科學院基礎醫學研究所教授黃波表示，除了甘油三酯，機體內另一種能量的儲存形式是糖原，糖原是葡萄糖分子的聚合體，一個糖原聚合體含有逾5萬個葡萄糖分子。
那么，當人體進食后，食物中含大量葡萄糖的碳水化合物匯集到肝臟，肝細胞如何儲存葡萄糖，是以糖原的形式優先儲存，還是以甘油三酯為優先方式？這一重大的科學問題一直困擾著科學界。
可喜的是， 2月16日，《科學》雜志刊發了黃波團隊的一項研究成果，揭示了肝細胞優先將葡萄糖轉化為糖原以儲存能量，并利用糖原合成過程的中間代謝產物分子UDPG抑制甘油三酯的合成。這一發現有望對當前高發的NAFLD這一重大代謝疾病進行有效干預，從而助力健康中國戰略早日實現。
早期臨床癥狀不明顯
肝臟是人體最大的消化器官，具有強大的代謝功能，可以幫助糖分、蛋白質、脂肪、維生素等物質進行代謝。肝臟還能分泌膽汁，幫助消化和吸收脂肪，也是人體內最大的解毒器官。
正常的肝臟由肝細胞（約2.5×109）按照一定方式排列而成。
通常情況下，肝臟中脂肪含量不超過肝臟重量的3%~5% ，而當脂肪含量超過肝臟重量的5%時，即可診斷為脂肪肝。
隨著對該疾病的深度研究，越來越多證據表明， NAFLD除了會導致終末期肝病、原發性肝癌，還與2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎病和某些類型的肝外惡性腫瘤有關。
天津市第三中心醫院消化（肝?。 ┛浦魅我絞σ肚啾硎?，脂肪肝患者臨床早期表現不明顯，幾乎沒有任何癥狀，或僅表現為疲乏無力。隨著病變的進展，可能表現出類似肝炎的癥狀，如肝區疼痛、嘔吐、厭食等。
而當肝內脂肪沉積過多時，可使肝被膜膨脹、肝韌帶牽拉，引起右上腹疼痛或壓痛。重度脂肪肝進展為肝硬化的患者可以出現失代償，如腹腔積液和下肢水腫、電解質紊亂，引發低鈉、低鉀血癥等。
糖原先于脂肪酸轉化
通常人進食一碗米飯，經胃和十二指腸消化后，食物中的主要成分葡萄糖從淀粉聚合體的形式轉化為單體分子，經腸腔一側穿過黏膜層，進入腸靜脈血管內，經血液向上回流，匯合成門靜脈血后，在肝竇部位被肝細胞攝取。
黃波告訴記者，葡萄糖是高滲分子，對細胞有害，其進入肝細胞后立刻被磷酸化，形成G6P 。 G6P可以在葡萄糖磷酸變位酶1的作用下生成G1P ，再經UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG 。 UDPG則在糖原合酶（GYS）催化下，將葡萄糖轉交給已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的數目），從而將攝入的葡萄糖以糖原的形式進行存儲。
但是，葡萄糖在肝細胞中生成的G6P還可以在異構酶的催化下，轉變為6-磷酸果糖F6P（葡萄糖和果糖的分子式均為C6H12O6）， F6P流向糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸進入線粒體生成乙酰輔酶A ，乙酰輔酶A經過中間轉化，從線粒體進入胞漿，直接合成脂肪酸，后者再與甘油結合生成甘油三酯，成為肝細胞儲存葡萄糖的另一種方式。
為此，研究團隊利用碳13同位素示蹤及高效液相色譜質譜聯用分析技術檢測發現，進食后，肝細胞優先將葡萄糖轉化為糖原，而非以脂肪的形式進行儲存，只有在糖原合成飽和后，才開始讓葡萄糖流向脂肪酸，從而以脂肪的形式進行儲存，在小鼠肝臟中，兩者時間差為一個小時。
有助制定脂肪肝防治策略
那么，上述發現又引出一個根本問題，即肝細胞是如何做到優先以糖原形式儲存葡萄糖的。
研究團隊進一步發現，糖原合成過程中的中間代謝產物UDPG能夠抑制脂肪酸的合成。肝細胞脂肪酸的合成依賴于SREBP1c這一關鍵轉錄因子的激活。 SREBP1c是二次跨膜蛋白，存在于內質網膜表面。進食后，肝細胞SREBP1c由內質網被轉運至高爾基體膜表面，分別接受高爾基體中的位點1蛋白水解酶（S1P）和位點2蛋白水解酶（S2P）的水解，產生的N-端片段則成為具有活性的轉錄因子，轉錄脂肪酸合成所需的各種蛋白酶。
“UDPG通過轉運子SLC35F5進入高爾基體，直接與S1P結合，不僅阻止其功能發揮，還誘導S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成。 ”黃波說， UDPG是機體自身的一種代謝產物，本質是葡萄糖的活性形式。作為一種營養分子，它可存在于人體外周血中，并且能夠被肝細胞攝取。這表明可通過靜脈注射UDPG的方式，糾正肝細胞過量合成脂肪酸的偏差，從而對脂肪肝進行干預。
隨后，研究團隊發現，給小鼠注射UDPG下調脂肪合成的系列酶的表達，可抑制脂肪酸合成以及肝臟脂肪變性。更有意義的是，對NAFLD患者的肝細胞和肝組織給予UDPG ，取得了一致的結果。
相關領域專家認為，該研究對肝臟儲存葡萄糖的底層邏輯進行了有效回答，不僅有助于對生命活動的基本規律的認識，而且對于理解脂肪肝的發生以及防治具有指導意義。
專家點評
非酒精性脂肪肝（NAFLD）至今還沒有獲批的特效藥物。因此，深入挖掘NAFLD肝細胞糖、脂代謝的重塑及其背后的分子調控機理，不僅有助于揭示代謝紊亂如何促進NAFLD的發生、發展，還可為開發NAFLD的治療藥物提供新思路。
該研究以肝細胞儲存葡萄糖能量的代謝途徑為切入點，揭示了糖原生成途徑中的中間代謝物UDPG在高爾基體中抑制促脂肪生成關鍵轉錄因子SREBP剪切活化，從而抑制脂肪生成；并進一步利用NAFLD病人原代肝細胞和人脂肪變性肝細胞類器官模型，發現UDPG抑制肝細胞脂肪生成和脂肪變性的作用，表明UDPG可作為治療NAFLD的潛在藥物。
——張遷（海軍軍醫大學免疫與炎癥全國重點實驗室）
——曹雪濤（中國醫學科學院免疫治療研究中心）
最近研究表明肝癌早期普遍存在糖原過度累積，糖原累積可自發形成液-液相分離抑制Hippo信號通路的活性，促進肝臟腫瘤發生。黃波團隊聚焦于糖原通路開展了一系列研究，揭示了糖原及其中間代謝物在疾病發生、天然免疫、適應性免疫過程中發揮重要調控作用。以上研究成果也說明糖原不僅具有營養功能，也在細胞代謝通路整合、腫瘤發生以及細胞命運調控等過程中發揮重要功能。而這項研究的重要性在于它揭示了肝細胞內葡萄糖處理的一個新機制，不僅為我們理解脂肪肝的發病機制提供了新的理論基礎，也為開發新的治療策略提供了可能。
——周大旺（廈門大學）
這一研究發現揭示了肝細胞糖原和脂肪酸合成的代謝開關，凸顯了細胞代謝調控之美。此項研究為NAFLD的治療提供了新視角。但UDPG作為重要的葡萄糖供體還可以充當信號分子，在人體內具有非常廣泛的功能，如何在體內fine-tune還有待于深入研究。
——雷群英（復旦大學）
此項研究發現解答了一直以來科學家對于肝細胞處理葡萄糖儲存方式的困惑，提供了全新的視角，揭示了糖原合成代謝中間產物UDPG抑制脂肪生成、促進葡萄糖以糖原形式在肝細胞中儲存，有助于我們深入了解脂肪肝的發病機制并開發相關的治療策略，可能為脂肪肝的治療提供新的方向。然而， UDPG在細胞中有許多重要功能，同時脂肪肝發病也是一個多因素的復雜過程，通過干預UDPG來控制非酒精性脂肪肝的安全性和有效性仍需臨床試驗的驗證。
——李兵輝（首都醫科大學附屬佑安醫院）
新知速遞
《細胞代謝》：“肝病腸治”有了新思路
近年來，宿主-腸道微生物代謝相互作用受到廣泛關注，成為研究NAFLD的機制之一。上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院教授賈偉、鄭曉皎、賈偉平團隊發現豬去氧膽酸（HDCA）通過調節腸-肝軸可以減輕NAFLD 。研究人員通過分析臨床隊列和小鼠模型發現HDCA與NAFLD的嚴重程度呈負相關。利用HDCA治療多種NAFLD模型小鼠，發現HDCA可以通過抑制腸道法尼醇X受體和上調肝臟CYP7B1 ，使肝臟脂質堆積、炎癥、纖維化得到緩解。該研究首次發現HDCA具有同時激活肝臟CYP7B1和PPARα的獨特機制，揭示了HDCA治療NAFLD的潛力，為NAFLD的藥物研發提供新思路。
《細胞代謝》：隔日禁食聯合有氧運動對NAFLD有效
伊利諾伊大學芝加哥分校Krista A. Varady團隊比較了隔日禁食（ADF）聯合有氧運動與單獨禁食或運動對肝臟甘油三酯含量的影響。與對照組相比， ADF聯合有氧運動組的體重、脂肪量、腰圍、谷丙轉氨酶（ALT）水平明顯降低，胰島素敏感性升高。而天門冬氨酸轉氨酶（AST）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血壓、血脂、肝纖維化評分和肝因子在各組間無顯著差異。該研究結果表明， ADF聯合有氧運動有效減少NAFLD的進展，但與單獨禁食相比可能沒有明顯優勢。
《肝病學雜志》：亟須逆轉NAFLD全球策略
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的亞型之一，是一種潛在的進行性肝病，可導致肝硬化、肝細胞癌、肝移植和死亡。 NAFLD還與肝臟之外的其他疾病相關，如慢性腎臟病、心血管疾病和睡眠呼吸暫停綜合征。 NAFLD和NASH給社會帶來了巨大的經濟負擔，并造成與健康相關的生活質量下降。目前，相關藥物仍在臨床試驗中測試其逆轉脂肪肝的臨床效果，唯一經過驗證的治療方法是減肥和增加體力活動。我們需要制定提高NAFLD全球認識的方案，不僅要提高對NAFLD的認識，還要提高對與NAFLD有關疾病的認識，以便制定逆轉疾病進程的全球戰略。
延伸閱讀
關于脂肪肝有哪些認識誤區？
1.誤解：脂肪肝不是病，無須關注
正解：脂肪肝是一種疾病，如果不加以控制，還會引發一系列嚴重的健康問題。除了可能發展為肝炎、肝硬化和肝癌，其全身代謝紊亂的狀態更需要警惕。因為脂肪肝與多種代謝性疾病緊密相關，如2型糖尿病、高血壓、高膽固醇等。
一旦確診為脂肪肝，需定期對患者進行肝功能、血脂血糖檢測和肝臟影像學檢查，以監測病情進展。
2.誤解：只有胖人才會得脂肪肝
正解：肥胖是脂肪肝的主要風險因素，但瘦人同樣可能患脂肪肝，尤其是那些飲食不均衡、缺乏運動或存在其他代謝問題的人。內臟脂肪的積累，即使在體重正常的人群中，也可能導致脂肪肝的發生。
3.誤解：節食和運動就能逆轉脂肪肝
正解：節食和運動確實是控制和逆轉脂肪肝的基礎，但在某些情況下，這些措施可能不足以解決問題。對于嚴重或進展性脂肪肝，需要藥物治療或其他醫療干預。建議每周至少進行150分鐘的中等強度運動，如快步走、游泳或騎自行車。
4.誤解：少吃碳水、多吃水果緩解脂肪肝
正解：對于脂肪肝患者來說，并不是所有水果都是好的。一些高糖水果可能會加重肝臟的負擔。脂肪肝患者應采用低熱量、低脂肪、高纖維的飲食，減少糖分和精制碳水化合物的攝入，提高全谷物、蔬菜和富含Omega-3脂肪酸的食物比例。特別要減少或避免酒精攝入，這是因為長期酗酒會導致脂肪酸堆積，增加肝臟負擔，甚至使肝細胞壞死。
【好好的肝臟，為啥容易長脂肪？】《醫學科學報》 (2024-02-23 第4版封面)