腫瘤|這種寄生蟲可以致死卻是癌癥患者的一線希望( 二 )

弓形蟲的“絕技”
我們需要不同類型的免疫路徑來對抗不同類型的疾病。而免疫系統對抗弓形蟲感染的免疫反應，恰好與抗擊癌癥所需的反應一模一樣。“弓形蟲被引入腫瘤時，確實會引發抗癌癥反應，逆轉免疫抑制。” 布齊克說。
為什么弓形蟲會觸發抗癌癥的免疫反應呢？這是因為，寄生蟲需要寄主存活足夠長的時間，才能達到可以繁殖的生命階段。所以弓形蟲會在感染的早期階段觸發強烈的免疫反應，以此控制自己體內的細胞復制。這種免疫反應正是我們需要的。

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2013年，布齊克、菲林和同事們發現，感染一種細胞不能正常復制的弓形蟲后，患卵巢癌的小鼠體內對抗癌癥的T細胞的數量和活性都顯著增加。而且，當將這些這些小鼠的T細胞注射給其他患癌但未感染弓形蟲的小鼠后，后者的腫瘤生長也可以被顯著抑制。其他研究表明，這種寄生蟲對患有胰腺癌和黑色素瘤的小鼠也有效。
在2021年發表的新研究中，英國諾丁漢大學獸醫學院的哈尼·埃爾謝卡（Hany Elsheikha）和他中國的同事發現，感染另一種復制能力減弱的弓形蟲，可以使T細胞和自然殺傷細胞大量涌向腫瘤，殺死癌細胞。這個療法與免疫檢查點抑制療法雙管齊下，比僅抑制免疫檢查點更有效。
而且只有注射活的弓形蟲才有效，使用被殺死的弓形蟲對腫瘤縮小沒有影響。研究人員還發現，當小鼠有兩個腫瘤時，使用免疫檢查點抑制劑但只給其中一個腫瘤注射弓形蟲，另一個腫瘤仍然會縮小。
布齊克指出，一個很不幸的情況是，許多患者直到癌癥已經轉移后才確診，使得幾乎不可能治療或切除所有的腫瘤。但這項新研究表明，在治療原位點的腫瘤時，這種療法也可以抑制轉移性的腫瘤。
手段，而非目的
盡管已經取得了一些有潛力的成果，但菲林在幾年前放棄了使用弓形蟲開發原位癌癥疫苗的想法。因為培養弓形蟲需要活細胞，但臨床上需要的是“可以直接從冰柜或架子上拿出后就能注射給病人的東西，而不是需要每隔幾天從培養的活細胞中取出的東西”，菲林說，“所以，弓形蟲疫苗從臨床的角度來看并不實用。”
而撇開技術上的障礙，所有接受采訪的科學家也都懷疑，一種涉及向患者注射危險的活寄生蟲的療法能否得到臨床應用。
埃爾謝卡和同事們從沒想過推廣以弓形蟲為基礎的療法。他們的研究目標是想找出感染弓形蟲后，免疫檢查點抑制被解除，腫瘤顯著縮小的確切原因。埃爾謝卡認為，弓形蟲是了解基本生物學機制的有力工具。
“相比許多其他的模式生物，對弓形蟲進行基因改造相對容易。”亨特說，“科學家可以通過敲除弓形蟲的某些基因，來研究哪些免疫途徑在抗癌中十分關鍵。”亨特的團隊發現了在弓形蟲感染期間，白介素-27 （IL-27）能抑制針對這種寄生蟲的免疫反應。以這項研究為基礎，目前一項在晚期實體瘤中阻斷IL-27的臨床試驗在開展。

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加州州立大學東灣分校的微生物學家帕斯卡爾·吉頓（Pascale Guiton）表示，研究者可以基于埃爾謝卡的成果，繼續研究在沒有弓形蟲時，如何激發同樣的免疫反應。他指出其中一條線索是，已死的寄生蟲無法引起這種免疫反應，這表明激發免疫反應的可能是寄生蟲分泌的一種蛋白質，而非其表面的蛋白質。
此外，布齊克表示，從癌癥生物學的角度來看，弓形蟲感染的研究對免疫檢查點抑制療法的發展很有意義。“美國食品和藥物管理局（FDA）批準的檢查點抑制療法很多，但臨床醫生并不知道它們為什么對大多數癌癥患者并不起作用，”布齊克說，“如果研究人員能弄清楚弓形蟲感染如何克服腫瘤造成的免疫抑制，他們就可能找到改善檢查點抑制療法的新思路。”

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