腫瘤|《科學》子刊：復旦陳海泉/李飛團隊發現對免疫治療敏感的肺癌特征( 二 ) 細胞|陳海泉|李飛|研究|患者

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▲ TSC1/TSC2突變狀態與PD-L1表達水平之間的相關性
那么TSC2的缺失是否使TME發生了改變呢？
陳海泉團隊使用腫瘤免疫數據庫TIMER 2.0通過四種算法對TSC2 mRNA水平與主要免疫細胞亞型之間是否存在關聯進行了評估，結果顯示： TSC2 mRNA水平與CD8 + T細胞、CD4 + T細胞、調節性T細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞的浸潤均呈負相關，其中CD8 + T細胞的在四種算法中的相關性一致。另外， TMA免疫組化進一步證明TSC2低表達腫瘤患者的T細胞活化標記物CD8A顯著增加。

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▲ TSC2水平與不同免疫細胞浸潤的相關性分析
之前的研究表明，根據PD-L1表達和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的存在與否，可以將TME分為四種不同類型[7,8] 。
研究人員利用TCGA數據庫分析發現，PD-L1 high /CD8A high 類型在TSC2低組中的比例（41.4%）明顯高于TSC2高組中的比例（28.2%），表明TSC2缺失的腫瘤呈炎癥性TME，且這一結果在KP同源小鼠模型和肺癌患者的腫瘤中均得到一致性的驗證。
此外，研究人員進一步分析發現 KP- Tsc2 -KO小鼠模型中腫瘤浸潤性CD8 + T細胞的增加，是由于其凋亡顯著減少。
考慮到已有研究發現以TIL和PD-L1表達為特征的腫瘤炎性TME對ICB治療更敏感。結合上述研究結果，研究人員推測TSC2缺陷型腫瘤對免疫治療更敏感。正如研究人員所推測的，在KP小鼠模型驗證中，他們發現相比于對照組， KP- Tsc2 -KO小鼠給予PD-1抑制劑后腫瘤的生長受到顯著抑制。

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▲ KP-Tsc2-KO小鼠給予PD-1抑制劑后腫瘤生長受到抑制
其次，相比于TSC1/TSC2野生型腫瘤患者，攜帶TSC1和/或TSC2突變患者具有更持久的臨床獲益。此外，TSC1和/或TSC2突變患者其無進展生存率較高，但缺乏統計學意義（因為樣本量有限）。

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▲ TSC1和/或TSC2突變患者具有更持久的臨床獲益和較高的無進展生存率
總的來說，這個研究表明，TSC1/TSC2突變在促進PD-L1表達和T細胞浸潤，以及增強腫瘤免疫原性方面具有顯著意義。
這個研究對為什么TSC1/TSC2突變NSCLC ，會對ICB治療變得敏感，給出了很好的解釋，同時也突顯出TSC1/TSC2狀態在指導ICB治療中的預測價值。

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參考文獻
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