JCI：一名肺癌患者竟然出現四種耐藥機制，KRAS真是難對付…… _健康小知識

KRAS有“最強癌基因”之稱。
KRASG12C是驅動腫瘤發生發展的重要機制之一，這個突變會導致KRASGTP酶活性缺陷，從而提高細胞內活性GTP結合態的豐度，通過RAF/MEK/ERK/MAPK等下游效應通路促進腫瘤細胞的增殖和生長[1] 。
在很長的一段時間里， KRAS都被認為是“不可成藥靶點” ，直到Sotorasib（AMG510）的出現。 2021年5月，全球第一個KRAS突變靶向藥Sotorasib被美國FDA批準上市，它對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的有效率約為32.2% ，中位無進展生存期為為6.3月[2] 。
【JCI：一名肺癌患者竟然出現四種耐藥機制，KRAS真是難對付……】雖然Sotorasib臨床試驗的結果令人鼓舞，但是獲得性耐藥限制了其長期的治療效果，影響患者長期生存率[3] 。在過去的半年之內， Dana-Farber癌癥研究所的團隊[3]和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）的團隊[4]分別報道了KRAS靶向治療耐藥的機制。
但這似乎不是KRAS的全部手段。
近日，由北卡大學教堂山分校ChadV.Pecot教授領導的研究團隊，在著名期刊《臨床研究雜志》（JCI）上發表了一項重要研究成果[5] 。
他們深入分析了一例對Sotorasib獲得性耐藥的KRASG12C突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的腫瘤樣本，發現獲得性耐藥的產生涉及多重機制，包括KRAS介導的信號轉導重激活、代謝重編程、上皮-間充質轉化（EMT）以及腫瘤微環境的變化等。
總的來說，這個研究為深入理解KRASG12C抑制劑耐藥機制，及尋找克服腫瘤耐藥潛在途徑提供了重要參考依據。

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論文首頁截圖
接下來，我們就一起來看看Pecot團隊這個研究有怎樣的玄機。
這是一名77歲的男性KRASG12C突變NSCLC患者，癌癥已經全身多處轉移。他接受了PD-1治療后，開始使用Sotorasib（960毫克，每天兩次）進行治療。一開始治療效果很好，服藥7周后的全身各處的腫瘤尺寸縮小了約35% ，然而到了第13周一些部位的病變出現進展，直至第17周因疾病快速進展而停藥，最終這名患者很快就因腫瘤進展去世。

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患者服用Sotorasib后隨著時間推移全身各處腫瘤大小變化
為了對腫瘤獲得性耐藥的機制進行深入分析，研究人員對患者服藥前后全身16處腫瘤樣本及8處匹配的正常樣本（距腫瘤>1cm）進行RNA測序和全外顯子測序。

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對患者服藥前后腫瘤組織及匹配的正常組織進行RNA測序和全外顯子測序
通過對治療前后腫瘤樣本的轉錄本進行分析發現，與服藥前相比，服藥后腫瘤樣本中有950個基因表達差異明顯（倍數變化>1.5 ， Padj
在使用基因集變異分析（GSVA）對MSigDB致癌基因和Hallmark癌基因集進行評分后，分別發現服藥后腫瘤樣本具有表達顯著不同的38個致癌基因集和9個Hallmark癌基因集。

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服藥后腫瘤樣本具有表達顯著不同的38個致癌基因集和9個Hallmark癌基因集
致癌基因集顯示幾乎所有Sotorasib治療后的樣本都顯示出MAPK信號通路、AKT/mTOR信號通路的顯著激活，以及涉及轉錄輔助激活因子YAP1通路的顯著上調。
9個Hallmark癌基因集中有2個下調的細胞周期基因集（G2/M檢查點和E2F靶點，與腫瘤細胞增殖失調相一致），其他7組為上調的基因集，包括Hedgehog、Notch和Wnt/β-catenin信號通路的激活，以及EMT和腫瘤血管生成相關信號的激活。此外，研究人員還發現，服藥后腫瘤代謝途徑也發生改變，如脂肪酸代謝顯著增強。