肺癌腦轉移為何對奧希替尼耐藥？答案在這里 _健康小知識

肺癌是當今世界最主要的致死腫瘤疾病，約50%的患者存在EGFR基因突變[1,2] 。這部分患者初次接受第一代和第二代靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療有較好的應答，但不盡人意的是，約50%的患者在治療9-14個月后會發生耐藥[3,4] 。
第三代EGFRTKI藥物osimertinib的出現將患者的中位無病生存期延長至18.9個月，然而，遺憾的是，已有研究表明， 20%的患者會出現中樞神經系統腫瘤轉移，并最終影響患者的生活質量，甚至縮短生存期[5,6] 。因此，闡明使用osimertinib后患者出現中樞神經系統轉移復發的機制，就顯得至關重要。
近期，由來自哥倫比亞大學的AnupKumarBiswas和SwarnaliAcharyya率領的研究團隊，利用免疫缺陷小鼠模擬osimertinib治療后肺癌腦轉移，發現腦部轉移的肺癌細胞高表達S100A9 ，并通過ALDH1A1-RA軸促進細胞存活。他們還證實，敲低相關基因的表達或使用RAR抑制劑均可有效抑制osimertinib耐受性肺癌細胞在腦部的生長[7] 。
這一重要研究結果近期發表于著名期刊CancerDiscovery上。

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論文首頁截圖
接下來，咱們就一起來看看Biswas團隊是如何開展這項研究的。
Biswas團隊首先利用含EGFR第19號外顯子缺失的人肺癌細胞系PC9-BrM3構建免疫缺陷小鼠腦轉移模型，盡管osimertinib治療能夠有效延長無腦轉移生存期，但所有小鼠終究難逃腦轉移甚至死亡的厄運，這與臨床患者經治療后出現的情況是一致的。

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osimertinib治療237天后肺癌細胞腦轉移（左圖）；
osimertinib治療后小鼠無腦轉移生存期（右圖）
為探索其中原因， Biswas團隊分離出上述經osimertinib治療的小鼠腦部轉移腫瘤細胞（PC9-Tr-BrM），并注射到新一批小鼠體內，隨后用osimertinib治療。結果他們發現，與注射PC9-BrM的小鼠相比， osimertinib治療反而會加快PC9-Tr-BrM小鼠的腦部腫瘤進展。這說明， osimertinib對于已轉移至腦部并出現耐藥的肺癌細胞束手無策。
為探究機制， Biswas團隊對PC9-BrM和PC9-Tr-BrM細胞進行了定量質譜和轉錄組學分析，結果顯示S100A8和S100A9在PC9-Tr-BrM細胞中高水平表達。進一步的功能實驗表明，高表達S100A9的肺癌細胞具備更強的腦轉移能力，初步表明了S100A9是促進EGFR突變肺癌細胞腦轉移的“反派頭目”身份。

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腦轉移肺癌細胞（Tr-BrM）和肺癌細胞（BrM）的S100A9表達（左圖）；敲低S100A9的肺癌細胞與對照細胞注射于小鼠后腦部熒光檢測（右圖）
為進一步探究S100A9的角色， Biswas團隊先分選出高表達和低表達S100A9的肺癌細胞，然后將這些細胞分別注射給不同的小鼠。結果顯示，注射高表達S100A9肺癌細胞的小鼠出現更嚴重的腦部轉移現象，坐實了S100A9的“始作俑者”身份，同時提示osimertinib治療過程中，高表達S100A9的肺癌細胞可以存活下來并為腦部轉移做準備。
【肺癌腦轉移為何對奧希替尼耐藥？答案在這里】為了探索S100A9是如何影響肺癌細胞存活增殖的， Biswas團隊敲低了肺癌細胞中S100A9的表達，并將其與對照細胞進行RNA測序分析。結果顯示，低表達S100A9的細胞中ALDH1A1表達也顯著降低。隨后，他們證實S100A9是通過上調ALDH1A1的表達，進而促進肺癌細胞的存活和腦轉移。
基于上述測序結果，他們還發現S100A9能夠促進維A酸（RA）代謝通路的激活，且RA通路重要酶分子ALDH1A1參與S100A9依賴的肺癌細胞腦轉移。因此他們認為， RA通路激活可能是促進osimertinib治療后腦轉移腫瘤細胞增殖的重要因素。隨后，他們利用RA受體（RAR）抑制劑AGN-194310驗證了上述假設。