陳玉國/徐峰團隊ATVB發文揭示“紅臉基因”影響國人急性冠脈綜合征發病機制 _健康小知識

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近日，山東大學齊魯醫院急診科胸痛中心陳玉國/徐峰教授團隊在美國心臟協會動脈硬化、血栓和血管生物學委員會官方期刊Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology（中科院1區， IF=8.313）在線發表題為“MacrophageALDH2stabilizingRac2isrequiredforefferocytosisinternalizationandreductionofatherosclerosisdevelopment”（巨噬細胞中乙醛脫氫酶2（ALDH2）通過穩定Rac2促進胞葬作用并抑制動脈粥樣硬化發展）的研究論文，揭示了ALDH2促進巨噬細胞胞葬進而抑制動脈粥樣硬化發生發展的非酶作用新機制，為急性冠脈綜合征（acutecoronarysyndrome ， ACS）的藥物研發提供了新的靶點，特別是對攜帶ALDH2基因rs671變異的30%-50%的國人群體降低ACS發病率意義重大。山東大學齊魯醫院為第一作者和通訊作者單位，徐峰教授為文章獨立通訊作者，博士研究生張健和碩士研究生趙祥凱為共同第一作者。

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ACS是急診醫學領域的常見高危疾病，嚴重威脅著人類生命健康，是我國的重點防治病種，其病理學基礎是動脈粥樣硬化斑塊不穩定。 ALDH2rs671是我國人群中最為常見的功能性基因變異位點，該位點變異后ALDH2酶活性顯著下降，帶來一系列影響，最廣為人知的是其乙醛代謝能力下降，易導致飲酒后面紅，因此也被通俗的稱為“紅臉基因” 。陳玉國/徐峰教授團隊長期致力于這一常見基因變異在國人急危重心血管病中的作用及其機制的研究，以期助力該類疾病的精準防治，為國人提供更為個體化的預防和治療策略。該團隊前期的數個臨床研究發現， ALDH2基因變異可導致ACS發病風險和預后不良顯著增加（JCMM2011 ， 2018），但其具體作用機制尚未完全闡明。探明ALDH2基因變異促進ACS發生的內在機制，對于促進該類疾病早期預防及降低其發病率具有重要的臨床價值和社會意義。
首先，研究者使用骨髓移植的方法將APOE-/-ALDH2-/-和APOE-/-小鼠骨髓移植入APOE-/-小鼠中，發現APOE-/-ALDH2-/-骨髓受體鼠與APOE-/-骨髓受體鼠相比，動脈粥樣硬化斑塊面積明顯增大，斑塊處脂質堆積和巨噬細胞浸潤明顯增加，膠原含量降低，壞死核心明顯增大，表明巨噬細胞ALDH2基因敲除促進動脈粥樣硬化進展。

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隨后，研究者探討了髓系細胞ALDH2基因敲除增大斑塊壞死核心的機制，發現斑塊中壞死細胞堆積是由于凋亡細胞清除（胞葬作用）減少所致，而不是凋亡細胞生成增多。接下來的免疫熒光、RNA測序分析和流式細胞術檢測也驗證了ALDH2基因敲除對胞葬的抑制作用。

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進一步，研究者通過生物信息學分析，發現在ALDH2調控的26個胞葬相關基因中， Rac2表達水平的變化最顯著。進一步蛋白質組學分析和驗證實驗顯示Rac2與ALDH2存在相互作用，且巨噬細胞中ALDH2基因敲除可以抑制Rac2表達及活化。

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然后，研究者通過體內體外實驗，發現胞葬作用的實現依賴于Rac2蛋白的上調，抑制巨噬細胞Rac2表達可以抑制胞葬作用，而過表達Rac2可挽救原本因ALDH2基因敲除導致受損的胞葬作用。這表明ALDH2抑制巨噬細胞胞葬作用的原因就是Rac2蛋白的降低。

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由于蛋白質譜分析結果提示ALDH2蛋白和Rac2蛋白可能存在結合，研究者利用免疫熒光和激光共聚焦，發現ALDH2與Rac2存在明顯共定位現象。內源結合、外源結合和體外結合實驗均證明ALDH2蛋白和Rac2蛋白直接結合，通過構建Rac2截斷體，研究者發現ALDH2與Rac2的結合區域是Rac2蛋白的1-136氨基酸。