直擊靶心：一文厘清GLP-1RA對胰島素抵抗的作用( 二 ) _健康小知識

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圖3.根據HOMA-IR五分位分組的血脂和血壓變化
胰島素抵抗還是心血管疾病的獨立預測因子。一項前瞻性隊列研究納入1326例T2DM患者，隨訪4.5年。多元邏輯回歸分析發現， HOMA-IR每升高1單位，心血管事件風險增加56%（圖4）[4] 。

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圖4.隨著HOMA-IR升高，心血管疾病及事件風險增加
改善胰島素抵抗還可降低心梗風險。一項使用NHANES數據創建的模擬美國年輕人的模型顯示，改善胰島素抵抗至正常水平，可降低42%的心梗發生風險，是影響心梗發生風險最重要的因素[5] 。

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胰島素抵抗的發生機制

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胰島素抵抗被認為由能量過剩引發，是機體的一種代償機制。胰島素的主要作用是刺激合成代謝，抑制分解代謝。當機體儲存過多能量而超重或肥胖時，胰島素抵抗使胰島素不能發揮正常效應，脂肪合成受限，尿糖出現以排泄多余的能量，最終使機體在過度攝入食物與體重增長之間達到平衡[1] 。
對于能量過剩誘發胰島素抵抗的具體機制，目前認為與脂肪細胞的增生和肥大有關，而脂肪細胞肥大是應對能量過剩的主要形式。當脂質超過脂肪細胞的儲存能力而溢出時，血中游離脂肪酸水平升高，吸引巨噬細胞吞噬引發炎癥，進一步導致脂肪組織纖維化、脂質儲存能力進一步降低，最終導致細胞因子和游離脂肪酸水平升高，脂聯素水平下降。
游離脂肪酸、細胞因子和脂聯素在細胞內通過多種途徑影響胰島素下游信號通路，促進胰島素抵抗。其中，葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）在胰島素的下游信號通路中發揮重要作用。胰島素和受體結合后，經過一系列信號轉導， GLUT4從胞內轉位到細胞膜上，發揮糖轉運作用。
游離脂肪酸增加導致其他脂質水平增加，其中包括神經酰胺和二酰甘油（DAG），神經酰胺在線粒體中積累可觸發線粒體功能障礙，抑制GLUT-4轉位；DAG也可能直接影響胰島素受體下游信號通路。某些細胞因子可能通過抑制胰島素受體底物，進而影響胰島素下游信號通路。脂聯素可刺激GLUT-4轉位，同時抑制神經酰胺產生，其水平下降也會影響胰島素下游信號通路（圖5）。

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【直擊靶心：一文厘清GLP-1RA對胰島素抵抗的作用】圖5.游離脂肪酸、細胞因子和脂聯素通過多種途徑影響胰島素下游信號通路