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“續命藥”突破！剛成年時使用15天，可使身體長期記住、一生受益( 二 )

健康知識養生常識


在綜合考慮多因素后 ， 研究人員們嘗試在果蠅剛成年后 ， 就對其使用雷帕霉素 。 他們驚喜的發現 ， 僅需15天使用雷帕霉素(200μM) ， 就能達到與長期用藥幾乎完全不差的延壽效果 。
并且 ， 后續試驗還表明 ， 在生命早期短暫使用雷帕霉素 ， 能夠通過降低腸道細胞損傷、減緩上皮細胞的更新周期 ， 防止與衰老相關的腸道干細胞耗竭、發育不良與屏障功能喪失 ， 對腸道產生持久的保護 ， 久到效果完全不輸長期給藥 ， 身體仿佛形成了對雷帕霉素的“記憶” 。
“續命藥”突破！剛成年時使用15天，可使身體長期記住、一生受益
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圖注：在果蠅成年早期進行短暫的雷帕霉素治療 ， 可延長壽命并保持腸道功能 ， 且與長期治療沒有差別
而這種對雷帕霉素形成“長期記憶”的能力 ， 也并非果蠅一家獨有 ， 當試驗對象更換成哺乳動物小鼠時 ， 仍然神話繼續 。 從小鼠3個月大起（此時小鼠剛成年） ， 對其進行3個月短暫雷帕霉素治療(14ppm) ， 對比長期用藥組 ， 同樣發現兩組間無差別的改善效果：與衰老相關的腸道通透性改變被逆轉 ， 腸道上皮細胞再生能力得以維持 。
“續命藥”突破！剛成年時使用15天，可使身體長期記住、一生受益
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圖注：短期雷帕霉素治療可維持腸道屏障功能與再生能力 ， 療效與小鼠長期治療相同
“續命藥”突破！剛成年時使用15天，可使身體長期記住、一生受益
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解鎖“雷帕霉素記憶”密碼：
增強自噬、提升特定酶表達
只需在成年后早期短暫使用 ， 即可獲益終生 ， 這一發現 ， 可以說為雷帕霉素的實際抗衰應用提供了新途徑 。 那么 ， 雷帕霉素的短期使用為何能形成長期療效 ， 其中關鍵調控因素又是什么呢？
借助特定果蠅模型 ， 研究人員們首先排除了mTOR通路下游的直接靶標核糖體蛋白S6K[10] ， 發現即使過表達S6K蛋白 ， 也不會激活mTORC1（mTOR復合物之一 ， 特征是包含蛋白Raptor而不是Rictor） ， 影響雷帕霉素短暫使用后的長期療效 。
接下來 ， 學者們又將目光轉向了mTOR通路中的另一關鍵因素——自噬 ， 這次他們發現 ， 即便是停用藥物后10天（雷帕霉素使用15天） ， 果蠅腸道內仍能保持較高的細胞自噬通量 ， 短期雷帕霉素的使用持續激活了自噬過程 。
“續命藥”突破！剛成年時使用15天，可使身體長期記住、一生受益
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圖注：短期雷帕霉素治療誘導了持久的自噬激活
并且 ， 當人為阻斷腸道細胞自噬過程后 ， 無論短期使用或慢性給藥 ， 雷帕霉素曾經的延長壽命、增強腸道屏障等衰老改善效果都不復存在 ， 同時 ， “雷帕霉素記憶”也被完全消除 。
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圖注：相比對照組 ， 自噬過程被消除的果蠅無法從使用雷帕霉素中獲益
而進一步蛋白質組學上的分析 ， 也最終揭示了“雷帕霉素記憶”的另一關鍵因子 。 成年早期短暫使用的雷帕霉素 ， 促使果蠅腸道內蛋白質組發生了長期顯著變化 ， 其中 ， 參與碳水化合物、己糖代謝的蛋白質高度富集 ， 尤其是溶酶體中的α-甘露糖苷酶V(LManV) 。
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圖注：雷帕霉素誘導了果蠅腸道內蛋白質組的顯著變化
這種存在于溶酶體中 ， 調節糖降解途徑[11]的關鍵酶 ， 可協同自噬 ， 共同促進溶菌酶的分泌[12,13] ， 改善了腸道衰老特征 。
“續命藥”突破！剛成年時使用15天，可使身體長期記住、一生受益
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圖注：LManV的持續增加誘導了短暫雷帕霉素治療后的自噬升高與腸道健康持久改善
至此 ， “雷帕霉素記憶”之謎終被解開：機體在成年早期短暫使用雷帕霉素 ， 能夠長期激活體內腸道細胞的自噬 ， 并通過長效增加溶酶體中α-甘露糖苷酶V表達 ， 最終改善了老化腸道的結構和功能 ， 起到了與長期使用藥物相同的延壽功效 。