一種乙肝新型FXR激動劑，ASC42組合PEG-IFN+ETV，第2期12周研究兒童健康

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在2023年歐洲肝臟年會上（EASL2023），我國歌禮制藥報告了一種研究階段新型法尼醇 X 受體 (FXR) 激動劑ASC42+聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)+恩替卡韋(ETV)組合療法治療慢性乙肝受試者12周第2期研究進展。

一種乙肝新型FXR激動劑， ASC42組合PEG-IFN+ETV ，第2期12周研究
該2期研究的主要研究者是我國南方醫科大學南方醫院侯金林教授。研究人員介紹， ASC42 ，是一種新型高效選擇性非甾類法尼醇X受體（FXR）激動劑。臨床前研究表明， ASC42通過抑制HBV共價閉合環狀DNA（cccDNA）轉錄為HBVRNA并降低HBV cccDNA的穩定性，可能成為一種功能性治愈HBV的新型抗病毒候選藥物。
【一種乙肝新型FXR激動劑，ASC42組合PEG-IFN+ETV，第2期12周研究】當前，聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)與核苷（酸）類似物（NAs），如恩替卡韋（ETV），是慢性乙型肝炎（CHB）的主要抗病毒藥物。由于ASC42、PEG-IFN和ETV具有不同的作用機制（MoA），這三種藥物之間的聯合使用可能會提高CHB患者的功能性治愈率。這項2期研究，旨在評估ASC42聯合PEG-IFN-α-2a（PEG-IFN-α-2a）和ETV治療慢性乙肝受試者的安全性、有效性及藥代動力學（PK）。
這是一項在我國開展的多中心、隨機、單盲、安慰劑對照2期研究（臨床試驗編號：NCT05107778）。 43名慢乙肝受試者被納入并隨機分配到3個隊列，他們分別接受每日口服一次（QD）10毫克ASC42（n=15）、15毫克ASC42（n=14）或匹配的安慰劑（n=14），并聯合ETV（0.5毫克，口服QD）和PEG-IFN-α-2a（180微克，每周皮下注射一次）。
受試者接受以上組合療法12周，并隨訪24周（仍繼續使用ETV）。在12周應用該組合療法和24周隨訪期間，測量血清乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒前基因組RNA（pgRNA）與基線的變化情況。

研究結果：在15毫克ASC42隊列中，有2名受試者分別因過敏性皮炎和瘙癢的2級不良事件（AEs）退出研究，而其他受試者完成了研究。 ASC42組和安慰劑隊列的所有受試者，都經歷了至少一次AE 。總體來看，在10毫克、15毫克ASC42和安慰劑隊列中，共報告了153例、146例和127例AEs ，大多數AEs（94.4%）為輕度（1級）或中度（2級）。
在15毫克ASC42隊列中，有1名受試者經歷了肝功能損傷的3級嚴重AE（SAE），最終結果為恢復正常。在10毫克、15毫克ASC42和安慰劑隊列中，分別有2例（2/15 ， 13.3%）、9例（9/14 ， 64.3%）和0例（0%）受試者報告了瘙癢的AE 。 10毫克隊列ASC42暴露量（Cmax和AUC0-24）比15毫克隊列低4倍(Cmax: 106 vs 441 [ng/ml
；AUC0-2: 733 vs 2920 [h*ng/ml
) 。多次給藥后未見積累。在這3個隊列中，治療結束或隨訪期間HBV特異性生物標志物與基線相比沒有顯著變化。
研究結論：作為一種新型FXR激動劑，以10毫克ASC42+PEG-IFN-α-2a+ETV的12周組合療法具有良好的安全性和耐受性，在我國慢乙肝受試者中表現出最小程度和輕度瘙癢（13.3%），安全范圍為4倍，療效生物標志物7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮（C4）抑制率（67%）優于10至50毫克的奧貝膽酸（OCA）（40.1-47.3%）。

小番健康結語：以上是歌禮制藥在本屆歐肝大會上提交并介紹的管道內在乙肝創新藥物ASC42三聯組合療法進展（2023年6月21日至24日奧地利舉行）。另外，從時間上在本屆歐肝會上提交的這項三聯療法數據更早，而最近歌禮在新聞稿報道的ASC42該三聯療法數據有所更新，感興趣的讀者可以到歌禮制藥查看ASC42近期新聞稿中報道的數據和結論，以歌禮制藥最新公告為準。