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小鼠or類器官？6大案例了解人源化模型新進展( 二 )

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小鼠or類器官？6大案例了解人源化模型新進展
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③案例2：更易獲得的動物模型
最近的動物模型供應鏈問題使得研究人員在動物模型上變得比以往更為謹慎 。 每一位研究人員都在緊迫地思考如何才能讓動物模型更易獲得 ， 即更容易繁殖、飼養、甚至可替換的動物模型 。
Jackson實驗室（JAX）為世界各地的研究人員提供了創新的動物模型和臨床前體內服務 。 這些模型符合FDA最近發布的指令 ， 即尋求非人靈長類動物替代模型 。 一些平臺 ， 包括免疫人源化小鼠模型和遺傳多樣性動物模型 ， 可以滿足上述需求 ， 并產生轉化相關的數據 。
JAX的最新平臺之一評估了細胞因子釋放綜合征（CRS） 。 該平臺是一種移植外周血單核細胞（PBMC）形成的人源化小鼠 ， 可用于評估免疫刺激療法 ， 如嵌合抗原受體（CAR）T細胞和雙特異抗體 。 這些治療方法已顯示出巨大的前景和療效 ， 但它們會導致PBMC過度表達細胞因子 ， 引起CRS 。
直到最近 ， CRS臨床前篩選的唯一選擇 ， 依然是體外平臺和非人靈長類動物模型 。 然而 ， 人源化小鼠模型的出現打破了這一僵局 ， 提供了速度更快、可及性和功能性更強的方法 ， 這或有助于臨床前篩選 。
JAX公司高級科學項目經理BrianSoper博士說：“我們又對這個平臺做了一點改進 ， 我們給缺失MHC-I和MHC-II的小鼠移植了人源細胞 ， 結果顯示急性移植物抗宿主疾病的發生出現了極大的推遲 。 這一改進使得研究人員可以在一個更接近人體免疫系統的模型中進行更長期的療效研究 。 ”
JAX的另一項舉措是提供更多遺傳多樣性的模型 ， 如J:ARC和HET3小鼠模型 。
“這些品系的差別很大 ， ”Soper指出 ， “但它們在研究和臨床前測試方面有著共同的價值 ， 因為它們的遺傳異質性 ， 使得我們能夠模擬不同群體中可能出現的生物分子相互作用 。 ”
遺傳多樣性模型的應用范圍 ， 包括安全性、毒理學篩選和定量性狀基因座（QTL）定位 。 HET3模型在衰老領域也有獨特的地位 ， 因為它可以模擬一些人群衰老的性別差異 。
遺傳多樣性平臺也有利于精準醫學治療的實施 。 例如 ， 這些平臺不僅為是否應該實施治療方案提供信息 ， 而且還能優化病人分層 ， 找出那些對于某一治療具有更好安全性和療效的病人 。
④案例3：用于研究新冠病毒的模型
新冠疫情大流行面臨的挑戰之一 ， 是缺乏有助于研究SARS-CoV-2病毒感染的人類免疫細胞的動物模型 。 然而 ， 這樣的動物模型已經開始出現了 。
例如 ， CharlesRiver實驗室已經開發了易受COVID-19影響的人源化小鼠模型 。 據該公司科學和商業開發高級主管SteveFestin稱 ， 這些新模型可以幫助研究人員了解人體免疫系統中的不同細胞是如何應對早期SARS-CoV-2感染的 。
通過與GemPharmatech的合作和授權 ， CharlesRiver公司最近推出了hACE2-NCG小鼠模型 。 該模型基于三重免疫缺陷的NCG小鼠 ， 在小鼠ACE2基因座上敲入了人類ACE2基因 。
CharlesRiver方面表示：“在這個模型中 ， 小鼠細胞內結構域在內源性序列的轉錄調控下表達ACE2 ， 以模擬ACE2在腎、肺、腸等多種組織類型中的生理表達模式 。 ”
該公司還表示 ， 其“基因人源化”模型也能夠用PBMC或CD34陽性細胞進行“免疫人源化” 。
圖.在包含64個組織培養芯片的MimetasOrganoPlate上進行的高通量化合物篩選 。
小鼠or類器官？6大案例了解人源化模型新進展
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⑤案例4：人體器官模型
想要成功地開發藥物 ， 就需要在正確的疾病背景下研究化合物和靶點 。 在藥物開發初期使用錯誤的模型 ， 很可能導致藥物開發的失敗 ， 這一點從候選新藥的高流失率中也可以看出 。