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細胞|《細胞》重要發現：還以為搞清了它為啥致癌，其實壓根沒搞明白？

▎藥明康德內容團隊編輯
“我們為什么還不能治愈癌癥？一大原因是我們還沒有完全理解癌癥是怎么發生的 。”加州大學舊金山分校的Davide Ruggero教授說道 。最近，他的團隊進行了一項新研究，發現一個經典的癌癥相關蛋白，居然還有未知的全新重要功能！這項研究作為重要發現，在線發表在了頂尖學術期刊《細胞》上 。
細胞|《細胞》重要發現：還以為搞清了它為啥致癌，其實壓根沒搞明白？
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這個經典蛋白就是雌激素受體α（ERα） 。這是一類主要位于細胞表面的受體蛋白，一旦結合雌激素，就會轉移到細胞核內部，調控許多基因的表達，促進細胞分裂與增殖 ?？梢韵胂?，這一過程與癌癥發生有著千絲萬縷的關系 。而實際數據也表明，大約有70%的乳腺癌受ERα驅動 。
正是因為ERα在乳腺癌發病中的重要作用，科學家們早已開發出了多款針對性的藥物，并取得了不錯的治療效果 。但問題在于，這些療效并不持久 。很快，一些乳腺癌會對藥物產生耐受性，讓藥物失效 。
這是為什么呢？研究人員們對ERα進行了更深度的分析，然后發現了一個不可思議的現象——以前人們只知道它能結合DNA，調控基因表達 。但沒有人想到，ERα居然還能結合新形成的mRNA！更有意思的是，這兩者的功能看似獨立 。ERα能否結合DNA，并不會影響它結合mRNA的能力 。
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▲本研究的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
這說明ERα具有一類從未被人發現的全新作用，而它可能是導致癌癥的關鍵 。隨后的實驗證實了這一點：研究人員們在癌癥細胞系中發現，與ERα結合的mRNA，其編碼的蛋白產物多少都與癌癥發生有關——有些能抑制細胞凋亡，有些能促進細胞增殖，還有一些能幫助癌細胞逃脫藥物的治療 。
“癌細胞會不斷承受壓力，卻會學習如何與壓力共存，”Ruggero教授點評道，“許多能殺死癌細胞的化合物都會在癌細胞中誘導產生壓力，很多癌細胞也會死亡 。但一些癌細胞最終會找到方法，應對療法帶來的生存壓力 。”
【細胞|《細胞》重要發現：還以為搞清了它為啥致癌，其實壓根沒搞明白？】比如在藥物治療或是正常生長環境中，癌細胞內可能具有大量突變，或是缺乏氧氣或營養 。但與ERα結合的mRNA，翻譯成的蛋白質有助于細胞應對壓力 。換句話說，ERα不僅能促進癌細胞生長，還能增強它們的生存能力 。
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▲本研究第一作者Yichen Xu博士（圖片來源：Ruggero教授課題組官網）
“雌激素受體有明確的轉錄因子功能，其結合RNA的能力則隱藏在后頭，但它可能偷偷促進癌癥發展 ?！北狙芯康谝蛔髡遈ichen Xu博士點評道 。
在人類樣本中，這一假設得到了驗證 ?？茖W家們從14名乳腺癌患者中分離出了細胞樣本 。她們的樣本里都有大量ERα，且ERα結合的mRNA也有所增加，表明可能正在促進癌細胞的生長 。
一種叫做tamoxifen的藥物能夠抑制ERα結合DNA的能力，但乳腺癌細胞最終會產生耐藥性 。一個關鍵實驗表明如果抑制ERα對mRNA的結合能力，可以恢復tamoxifen的作用，也能讓癌細胞對壓力更為敏感，更容易出現凋亡 。
這一發現對乳腺癌的耐藥機理做出了解釋——藥物只抑制了ERα的部分功能，剩下的功能則能協助癌細胞逃脫藥物的攻擊 ?；谶@個研究，科學家們能開發出更好的治療藥物，比如通過蛋白降解的方式徹底摧毀ERα，或是額外抑制它的mRNA結合能力 。