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糖尿病患者福音：胰島素日劑量或可減量！

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1921年 ， 胰島素的出現挽救了無數糖尿病患者的生命 ， 開啟了糖尿病患者藥物治療的新征程 ， 胰島素也成為了20世紀最重要的醫學里程碑之一 。 但是胰島素單藥治療對于1型糖尿?。═1D）患者而言并非完美 ， 超過70%T1D患者的血糖控制不達標 ， 因此還需要更多的研究 ， 來更好的控制T1D患者的血糖 。
糖尿病患者福音：胰島素日劑量或可減量！
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2021年8月26日 ， 在第十一屆東北內分泌代謝論壇暨第七屆大醫探秘疑難病例討論會上 ， 北京大學第三醫院洪天配教授作了題為“胰高血糖素受體阻滯劑治療糖尿病的研究進展”的報告 ， 主要闡述了胰高血糖素受體（GCGR）阻滯劑單抗的一些實驗研究數據 ， 證明GCGR單抗可減少胰島素日劑量 ， 改善血糖控制 ， 且不增加低血糖風險 ， 促進β細胞的再生 。
GCCGR信號阻斷與胰島β細胞再生的意義
胰島β細胞功能障礙是糖尿病發生發展的核心環節 ， 現有臨床治療方案尚不能阻止胰島β細胞功能的進行性喪失 。 國外一項關于T1D兒童發病5年后胰高血糖素對高血糖的影響的研究結果顯示 ， 胰高血糖素5年內逐年增加 ， 血糖也逐年上升 ， 這就支持了RogerH.Unger教授1959年提出的科學假說 ， 即糖尿病是雙激素疾病 ， 也就是說糖尿病既有胰島素分泌的減少 ， 也有胰高血糖素分泌的增強 。 所以阻斷糖尿病進程方向有二 ， 其一是對胰高血糖素受體的信號進行阻斷 ， 其二是促進胰島β細胞再生 。
阻斷胰高血糖素-GCGR信號通路方法包括基因敲除（胰高血糖素原、PC2、GCGR） ， 或者應用小分子阻滯劑、反義寡核苷酸、抗體等 。 其中抗體中GCGR單抗可以競爭性地阻斷胰高血糖素與GCGR的結合 ， 具有親和力高、特異性強、半衰期長、不增加低血糖風險等優勢 ， 而且1期和2期臨床試驗證實其具有較高的療效和安全性等特點 。
2018年DOM雜志發表了一項Proof-of-concept研究 ， 1期隨機雙盲臨床試驗入選21例胰島素泵治療的1型糖尿病患者 ， 隨機分為安慰劑或REMD-477(70mg)單次注射 。 結果顯示 ， 胰島素日劑量減少26%；CGM監測示 ， TIR增加15%（3.5h/d） ， TAR減少40% ， 但不增加TBR 。 2期臨床試驗顯示 ， 治療12周后扣除安慰劑效應 ， REMD-477降低HbA1C幅度平均為0.6%（T1D）和1.0%（T2D） ， 也提示GCGR單抗具有良好的應用前景 。
另外1型糖尿病 ， 除了對胰高血糖素受體進行信號阻斷外 ， 也可以促進胰島β細胞再生的路徑 ， 包括體外的胚胎干細胞移植、體內促進各種成體細胞轉編為胰島β細胞 ， 促進體內傳統β細胞的增殖 ， 或者促進胰島β細胞的分化與再分化 。 而胰島α細胞是β細胞功能重建的理想細胞來源 ， 主要是因為第一 ， α細胞是胰島發育過程中最先出現；第二 ， 數量僅次于β細胞 ， 在各種β細胞損傷時 ， α細胞總量不變甚至會增加；第三 ， 兩者發育路徑相似 ， 表觀遺傳圖譜和轉錄因子表達相似；第四 ， 感知葡萄糖和分泌激素機制相似 ， 彼此臨近血管 ， 利于激素釋放入血液 。
【糖尿病患者福音：胰島素日劑量或可減量！】早在2010年 ， 就已有研究人員設計了β細胞特異性轉載白喉毒素的模型 ， 給小鼠注射小劑量白喉毒素以后 ， 體內β細胞數量上升 ， 并且通過譜系示蹤試驗證實β細胞再生主要來源是α下包轉化為β細胞 ， 但是過程較緩慢 ， 需要10個月左右的時間 。 另外也有研究顯示 ， 如果破壞β細胞 ， 結扎胰腺導管并輔以四氧嘧啶 ， 則β細胞再生周期縮短為2周 。
另一個方面有研究者將α細胞中過表達特異性轉錄成β細胞的關鍵轉錄因子Pax4或者敲除α細胞的一個關鍵轉錄因子Arx ， 都能促進α細胞向β細胞轉化 ， 從而促進β細胞的再生 。