核苷酸|乙肝寡核苷酸藥物開發，在研siRNA多為單觸發器，靶向降解HBVmRNA 乙肝|核糖核酸

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全球已有越來越多 HBV-siRNA 分子進入臨床開發，作用機理上，反義寡核苷酸（ASO）與RNA干擾（siRNA）有著近似作用，即降解乙肝病毒mRNA 。另一方面，最近生物制藥公司（Replicor）也更新了管道內核酸聚合物（NAP）REP2139 擴大同情使用于失代償期肝硬化。

乙肝寡核苷酸藥物開發，在研siRNA多為單觸發器，靶向降解HBVmRNA
ASO、siRNA以及NAPs ，均是基于寡核苷酸研發的新機制，已有許多正處于臨床開發用于治療慢性HBV感染。作用機理上， NAPs通過阻止乙肝病毒亞病毒顆粒組裝與分泌。寡核苷酸自身有前景，也面臨問題需要解決，例如，在大范圍臨床試驗時可能的脫靶效應以及自身不穩定性等。
乙肝病毒感染最終宿主是人類肝細胞，并以 2 種主要遺傳形式存在著，即共價閉合環狀DNA（cccDNA）和整合的HBVDNA ， cccDNA在慢性HBV感染過程中能夠保持十分穩定。正如今，全球正開發中的乙肝創新藥均以功能性治愈作為目標，這必須要求實現乙肝表面抗原（HBsAg）清除。

正處于臨床開發中的HBV寡核苷酸候選藥物，已有我們十分熟悉的葛蘭素史克公司的單個未偶聯反義寡核苷酸（bepirovirsen ， GSK836），還有如GalNAc偶聯的小干擾RNA ，楊梅制藥公司研發的AB-729、VIR公司研發的VIR-2218、箭頭生物制藥公司研發的JNJ-3989等，以及Replicor公司研發的 NAPs REP 2139-Mg也是基于寡核苷酸的候選藥物。
全球大部分開發的在研乙肝病毒反義寡核苷酸或小干擾RNA ，都是由乙肝表面抗原或 HBx 基因中的單個觸發靶向mRNA序列組成，暫時只有箭頭制藥的JNJ-3989是例外的。 JNJ-3989使用了 2 個觸發器，其中一個在乙肝表面抗原中，另一個在 HBx 中。在以往開發 HBV-siRNA 歷史中，則并非如此。
最早在人體中評估的HBV-siRNA ，曾經使用過 2 或 3 個 siRNA 觸發器，例如箭頭公司早期開發的ARC-520 ，就使用到 2 個觸發器，且都在乙肝表面抗原中的siRNA 。從發現RNAi ，到人類研究ASO或siRNA的歷史已近 20 年， ASO與siRNA主要是對 mRNA 的序列特異性切割，其中， ASO通過與互補 mRNA 序列的序列特異性雜交來指導 mRNA 切割。

siRNA 介導的 mRNA 切割的初始階段近似內源性 miRNA 功能，包括通過 Dicer 進行加工并加載到RNA誘導的沉默復合物上（RISC），隨后通過互補雜交將其定向到特定的 mRNA 靶序列。隨著深入探索這一領域，科研人員還發現，所有以上寡核苷酸藥物（ASO、siRNA和NAPs）都可能具有刺激先天免疫反應的潛力。
【核苷酸|乙肝寡核苷酸藥物開發，在研siRNA多為單觸發器，靶向降解HBVmRNA】小番健康結語：從機理上，反義寡核苷酸與小干擾RNA相似，核酸聚合物則以阻止病毒亞病毒顆粒（SVP）的組裝與分泌為目標，若有最新進展將及時更新，祝周末愉快。