Adagrasib（MRTX849）治療KRAS G12C突變肺癌腦轉移療效顯著！

2023年7月5日，《OncLive》醫學在線期刊公布了KRAS G12C抑制劑Adagrasib（商品名：Krazati）在KRAS G12C突變、未治療的中樞神經系統（CNS）轉移的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效數據。
此前， 2022年12月13日，美FDA加速批準了Adagrasib上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，這些患者先前至少接受過一種全身性療法。
同月，美FDA授予Adagrasib突破性療法認定（BTD），聯合EGFR抑制劑西妥昔單抗用于治療腫瘤帶有KRAS G12C突變的晚期結直腸癌（CRC）患者。這些患者曾接受過化療與靶向VEGF抗體療法并發生疾病進展。
Adagrasib是一款具有高度特異性的強力口服KRAS G12C抑制劑，不可逆且選擇性地結合至KRAS G12C并將其鎖定在非活性狀態，具有較長的半衰期，以實現持久和連續的KRAS抑制作用，并導致深而持久的抗腫瘤活性。此外， Adagrasib能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發揮藥物效力。研究結果顯示， Adagrasib在非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌和其他KRAS G12C突變的實體瘤中顯示出單藥療效。

商品名：Krazati
通用名：Adagrasib
代號：MRTX849
靶點：KRAS G12C
廠家：Mirati Therapeutics/再鼎醫藥
美國首次獲批時間：2022年12月
中國首次獲批時間：未獲批
規格：200mg*120片、200mg*180片
獲批適應癥：KRAS G12C突變非小細胞肺癌
推薦劑量：每次600mg ，口服，每天兩次，隨餐或不隨餐均可，直到疾病進展或出現不可接受的毒性反應。
儲存條件：常溫20℃-25℃
臨床數據
KRYSTAL-1是一項正在進行的開放標簽、非隨機試驗，評估Adagrasib作為單一療法和聯合療法的一部分，用于治療晚期KRAS G12C突變實體瘤患者。試驗的主要終點是安全性、藥代動力學和客觀緩解率（ORR）；次要終點包括確定最大耐受劑量和確定劑量限制性毒性。同時評估總生存期（OS）和估計1年OS率。
在已發表的隊列中，患者為KRAS G12C突變、未治療的中樞神經系統轉移的非小細胞肺癌。入組患者的中位年齡為66歲；大多數患者（52%）為女性；曾接受檢查點抑制劑（80%）和/或鉑類藥物（68%）作為先前方案的一部分。就先前的治療線而言，中位數為1；患者接受0次（16%）、1次（60%）、2次（12%）或至少3次（12%）治療。
KRYSTAL-1試驗的Ib期隊列研究結果數據顯示，截至2022年8月1日，在19例接受Adagrasib治療的可評估療效的患者中，顱內客觀緩解率（iORR）為42%（95% ，置信區間：20.3%~66.5%），包括3例完全顱內緩解和5例部分顱內緩解。此外，顱內疾病控制率（DCR）為90% ，中位緩解時間為2.1個月。
其他數據顯示，在中位隨訪時間為13.7個月時，中位顱內無進展生存期（PFS）為5.4個月（95% ，置信區間：2.7~NE），中位總生存期（OS）為11.4個月（95% ，置信區間：5.5~14.9）。中位反應持續時間（DOR）為12.7個月，有2例患者仍有反應，治療持續時間超過10個月。
不良反應
在安全人群（n=25）中，所有患者都經歷了任何級別的治療相關不良反應（TRAE）；其中40%的患者嚴重程度為3級， 1例患者有4級中性粒細胞減少癥，無5級事件報道。最常見的治療相關不良反應包括：惡心（88%）、腹瀉（76%）、嘔吐（60%）、谷丙轉氨酶升高（40%）和天冬氨酸轉移酶升高（40%）。這些事件在2級嚴重程度中發生率分別為32%、8%、8%、12%和12% ，在3級嚴重程度中發生率分別為12%、0%、16%、8%和4% 。
32%的患者報告因TRAEs導致劑量減少， 56%的患者出現劑量中斷， 2例患者停止治療。患者因3級急性胰腺炎和2級疲勞而停止治療。