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乙肝在研新藥PBGENE-HBV，臨床前開發，顯著持久調降抗原及cccDNA

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【乙肝在研新藥PBGENE-HBV，臨床前開發，顯著持久調降抗原及cccDNA】乙肝在研新藥PBGENE-HBV，臨床前開發，顯著持久調降抗原及cccDNA

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乙肝在研新藥PBGENE-HBV，臨床前開發，顯著持久調降抗原及cccDNA

在2023年歐洲肝臟年會上（EASL2023） ， 研究人員描述了臨床階段的生物技術公司（Precision BioSciences）研發的慢乙肝基因編輯療法的最新臨床前開發數據 。

該臨床前研究指 ， 慢性乙型肝炎基因編輯方法：用序列特異性ARCUS核酸酶靶向cccDNA和整合的病毒基因組 ， 在體內清除乙型肝炎病毒 。 ARCUS核酸酶可用于識別乙型肝炎病毒（HBV）基因組中的保守DNA序列 ， 并為慢性乙型肝炎（CHB）治療提供一種策略 。
CHB的持續存在歸因于肝內病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA）池的維持及整合后HBV的免疫抑制性乙肝表面抗原（HBsAg）的表達 。 目前療法對cccDNA或整合病毒的HBsAg的表達沒有直接影響 。 在肝細胞中表達的ARCUS核酸酶可同時切割cccDNA和整合的病毒基因組 ， 從而去除cccDNA并抑制病毒基因的表達 。
本屆歐肝會上 ， 研究人員描述了一種潛在治療CHB方法 ， 該方法使用一種高度特異性工程化ARCUS核酸酶（ARCUS- POL）靶向HBV基因組 。 通過反復幾輪的蛋白工程 ， ARCUS-POL核酸酶被優化為具有高水平的靶向編輯能力及最小的脫靶活性 。
然后在感染了HBV的原代人肝細胞（PHHs）和整合了部分HBV基因組的HepG2細胞系中進行了體外藥效和特異性測試 。 為了在體內評估ARCUS-POL ， 開發了新型外顯子腺相關病毒(AAV)小鼠和非人靈長類動物(NHP)模型 ， 其中含有作為cccDNA替代物的部分HBV基因組 。 通過全身給藥含有ARCUS-POL mRNA的脂質納米顆粒（LNPs）實現了臨床相關遞送 。

ARCUS基因編輯使cccDNA和整合的HBV失活以驅動持久的抗原丟失 ， 來源EASL2023、Precision Bio結果表明 ， 將ARCUS-POL mRNA轉染到HBV感染的PHHs中 ， 可使cccDNA和HBsAg減少75%以上 。 重要的是 ， ARCUS-POL在PHHs中沒有產生可檢測到的易位 ， 使用雜交捕獲后進行長讀測序 。 將ARCUS-POL瞬時遞送至含有整合HBV DNA的細胞后 ， 實現了靶向編輯率>80% ， 隨后HBsAg降低 。 在小鼠和NHP AAV模型中 ， LNP遞送ARCUS-POL mRNA后 ， 觀察到AAV總拷貝數顯著減少 ， on-target在靶率很高 。 在支持HBsAg表達的小鼠模型中 ， 循環表面抗原持久減少了96% 。
研究結論：RCUS-Pol核酸酶能夠消除cccDNA并降低整合HBV的HBsAg表達 ， 而不會誘導易位 。 這些數據支持一種潛在的基因編輯方法和治愈CHB 。

小番健康結語：以上是在本屆歐洲肝臟大會上 ， 研究人員介紹了使用在研乙肝新藥PBGENE-HBV ， 在臨床前開發的最新進展 ， 即對乙肝血清抗原及cccDNA的抗病毒活性均很高 ， 且持續下降的積極數據 ， 支持PBGENE-HBV的繼續開發和提交CTA/IND申請 。