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特稿｜“被動追趕”新冠病毒，疫苗、抗體生產商如何應對BA.4/5？( 三 )

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而此前的6月22日 ， 國際權威學術期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）刊登了來自哈佛大學BethIsraelDeaconess醫學中心的最新研究 。 這項研究也發現 ， 接種了3針mRNA疫苗（BNT162b2）2周之后 ， 受試者的中和抗體滴度對BA.4/5較新冠病毒原始毒株下降了21倍 。 同時 ， 這一研究也顯示 ， BA.4和BA.5同樣能夠逃逸感染BA.1、BA.2所帶來的免疫 。
從系統發育上來看 ， 包括BA.4、BA.5在內的新的亞變異株獨立于BA.2進化 。 BA.4和BA.5的刺突蛋白是相同的 ， 都有4個額外的突變 ， 即Del69-70、L452R、F486V和R493Q 。 這些突變在刺突蛋白RBD（受體結構域）中的位置引起了人們的擔憂 ， 即BA.4/5可能已經進化到可以進一步逃逸中和抗體 。 RBD是病毒刺突蛋白與感染細胞受體ACE2（血管緊張素轉化酶2）結合的區域 ， 因此格外受到關注 。
何大一等人指出 ， 此前在Delta和Lambda變異中發現的L452殘基的M、R和Q替換 ， 在很大程度上賦予了2類和3類RBD單抗（研究中將抗體分成4類）的抗性 ， 其中L452R是更有害的突變 。 另外 ， F486V也可廣泛削弱幾種1類和2類RBD單抗的中和活性 。 但回復突變R493Q使BA.2對幾種1類和2類RBD單克隆抗體敏感 ， 可被中和 。 他們的研究結果還表明 ， F486V突變降低了受體親和力 ， 但R493Q回復突變提高了受體親和力 。
研究團隊還構建了利用“加強針組”樣本繪制了一個可直觀顯示D614G、各種奧密克戎亞變體和個別點突變之間的抗原距離圖 。 該圖顯示 ， BA.4/5對接種疫苗和加強針的個體獲得的血清具有更強的中和抗性 ， 其中一些突變導致抗體逃避 。
何大一實驗室成員、上述論文的第一作者王茜對澎湃新聞（www.thepaper.cn）采訪人員表示 ， 新冠病毒是RNA病毒 ， 容易突變 。 與最早期的野生型病毒相比 ， 奧密克戎的各個突變株在刺突蛋白區域積累了超過30個突變 。 其中的部分突變可以幫助病毒實現免疫逃逸 。
“我們的研究表明 ， BA.4/5與BA.1以及BA.2相比 ， 對疫苗加強針接種者的血清中和活性降低了4倍左右 。 BA.4/5在人群中的傳播率、對保護性抗體的逃逸、以及潛在的進一步突變 ， 都值得我們擔憂 。 ”她指出 ， 尤其是現在有研究初步表明BA.5相對于BA.2更具致病性 ， 需要進行持續的關注和研究 。
不過 ， 截至目前 ， 關于BA.4/5的致病性研究相對較少 。 總體而言 ， 相比BA.1、BA.2主要感染上呼吸道 ， 目前的初步研究顯示 ， BA.4、BA.5更能走肺 ， 其在人肺泡上皮細胞中復制能力更強 。
此前來自東京大學、京都大學、北海道大學、九州大學、神戶大學、以色列魏茨曼科學研究所等27家科研單位在醫學預印本網站bioRxiv上聯合發表研究 ， 顯示在人類肺泡上皮細胞中的復制效率高于BA.2 ， 特別是BA.4、BA.5比BA.2在肺泡上皮細胞中有著更強的細胞融合能力 。
為了測試奧密克戎諸多變異毒株在人肺泡上皮細胞中的復制能力 ， 研究團隊通過反向遺傳學準備了嵌合重組帶有L452R突變的SARS-CoV-2病毒 ， 實驗顯示BA.4、BA.5對人肺泡上皮細胞感染形成的斑塊大于BA.2感染形成的斑塊 。 研究者通過實驗還發現 ， BA.4、BA.5在人類iPSC衍生的肺泡上皮細胞中復制能力比BA.2高效得多 。
世衛組織在7月6日發布的疫情周報中則強調 ， 目前還沒有證據表明BA.4、BA.5或BA.2.12.1的嚴重程度與BA.2相比有任何變化 。 但是 ， BA.2.12.1、BA.4和BA.5的流行率上升與世衛組織若干區域的病例增加相吻合 。 在一些國家 ， 病例的增加還導致住院、ICU入院和死亡人數激增 。
而來自南非的研究團隊6月28日在預印本平臺medRxiv發布了一項針對OmicronBA.4/5感染者病情嚴重程度的文章 。 該團隊認為 ， 真實世界中 ， 南非實驗室確診的奧密克戎BA.4/5病例的病死比例1.9%；與BA.1病例相比 ， BA.4/5病例發生病死或危重癥的風險無差別 ， 均低于更早的毒株 。 研究同時指出 ， 疫苗接種仍能有效預防BA.4/5感染后發生危重癥或病死 ， 3劑疫苗接種的有效性為73% 。