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周彩存教授：深度探究J-ALEX研究，尋找ALK-TKI治療優化之路

*僅供醫學專業人士閱讀參考
J-ALEX研究5年隨訪數據再解讀 ， ALK-TKI排兵布陣增依據
由于突變頻率較低 ， 且酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥物治療效果出色 ， ALK融合突變又被稱為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中的“鉆石突變” ， 尤其是以阿來替尼為代表的第二代ALK抑制劑 ， 為ALK陽性患者帶來了顯著的生存延長[1] 。
在前不久的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上 ， 日本臨床III期J-ALEX研究的總生存期數據顯示 ， 阿來替尼與克唑替尼一線治療患者的5年生存率無顯著差異（60.85%vs64.11%）[2] ， 這對ALK突變靶向治療的藥物選擇有何影響？“醫學界腫瘤頻道”特邀同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授 ， 對J-ALEX研究的數據和臨床意義進行解讀 ， 聚焦ALK陽性“排兵布陣”的策略 。
醫學界：J-ALEX研究的5年總生存期（OS）結果公布 ， 阿來替尼和克唑替尼一線治療的5年生存率無差異 ， 與去年ASCO年會公布的ALEX研究數據明顯不同 。 請問這從試驗設計的角度而言兩項研究有何不同？
周彩存教授：同樣是對ALK突變患者一線治療 ， ALEX研究和J-ALEX研究報告中阿來替尼組的中位PFS數據比較接近 ， 分別是34.8和34.1月 。 但ALEX研究中阿來替尼組和克唑替尼組的5年OS率分別是62.5%和45.5% ， 這和J-ALEX研究的數據存在明顯差異 ， 兩者研究設計上的差異可能是原因之一 。
周彩存教授：深度探究J-ALEX研究，尋找ALK-TKI治療優化之路
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圖1ALEX研究生存分析
在研究設計的入排標準方面 ， J-ALEX研究允許克唑替尼組的患者 ， 在不愿繼續使用克唑替尼/出現嚴重不良反應/研究者判斷繼續使用克唑替尼治療不合適且滿足一定條件的患者 ， 在病情未進展時就換用阿來替尼 ， 而ALEX的研究設計則不允許交叉 。 研究第二次期中分析數據截止時 ， J-ALEX研究中停用克唑替尼的61例患者（約占全部患者58%）中有32例是因缺乏療效停藥 ， 21例因不良反應（AE）停藥 。
根據2021年ASCO年會上公布的結果來看 ， J-ALEX研究結果中有近80%（78.8%）的克唑替尼組患者后續使用了阿來替尼 ， 說明針對這些一線使用克唑替尼出組后直接換用阿來替尼的患者的而言 ， 正是切換到阿來替尼帶給了患者更長的生存時間 ， 導致了最終兩組相近的OS數據 。
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圖2J-ALEX研究入排流程圖
值得注意的是 ， 與臨床上我們提到“一線進展后選擇二線治療藥物”的常規序貫用藥方案有本質上的不同 ， 患者未出現疾病進展情況下就直接切換藥物 ， 是另一種用藥理念 ， 且其治療療效與序貫用藥有所差異 。
醫學界：如您提到的 ， 在J-ALEX研究中 ， 克唑替尼組患者可以在尚未出現病情進展時換用阿來替尼 ， 是否會對J-ALEX研究的OS數據產生明顯影響？從臨床實踐的情況來看 ， 這些患者換用阿來替尼的療效如何？
周彩存教授：此前在臨床實踐當中 ， 一線使用克唑替尼的患者通常在耐藥后才會選擇考慮換用第二代ALK抑制劑 ， 很少會在沒有出現耐藥的情況下直接換藥 。 但近年來隨著阿來替尼等第二代ALK抑制劑被納入醫保 ， 藥物的可及性明顯改善 ， 患者可能會為追求更好的療效 ， 在克唑替尼耐藥前就換藥 。
近期我們團隊發表了一項接受克唑替尼一線治療的ALK突變患者 ， 在未出現耐藥情況下換用阿來替尼治療療效與安全性的真實世界研究[3] ， 總共納入53例此類患者 ， 其中28.3%患者是在疾病穩定（SD）的基礎上 ， 為尋求更有效的治療換用阿來替尼 ， 與J-ALEX研究中的一部分患者可能類似 ， 34%患者因無法耐受克唑替尼的毒性換藥 ， 還有37.7%患者因其他原因換藥 ， 例如阿來替尼被正式納入我國醫保目錄、治療費用明顯下降等 。