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實戰病例 專家點評 | 老年體弱進展期胃癌術后復發轉移


實戰病例 專家點評 | 老年體弱進展期胃癌術后復發轉移
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點評專家：
徐惠綿教授中國醫科大學附屬第一醫院
趙長林教授大連大學附屬新華醫院
執筆整理：趙長林教授
實戰病例｜老年體弱進展期胃癌術后復發轉移 ， 再次根治手術+阿帕替尼治療生存獲益
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“實戰病例”不同于“優秀病例展示”和“病例分享” 。 將臨床罕見 ， 病情較為復雜病例的診療經過和診療過程中涉及到的問題及爭議提供給同道們討論 ， 希望能達到學習、交流、提高的結果 。 這個病例診療經過包括進展期胃癌原發病診療和進展期胃癌復發轉移診療兩個階段 ， 在診療過程中都涉及到微衛星不穩定(MSI)、錯配修復基因(MMR)問題 ， 那么病例點評就從MSI/MMR開始 。
首先結合病例談談MSI/MMR檢測究竟有何意義和存在什么問題？
MSI/MMR是兩種不同的生物學變異 ， MMR檢測通過免疫組化(IHC)實現 ， IHC提示任一種MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)表達陰性即為錯配修復基因缺陷(dMMR) 。 如4個MMR蛋白均陽性表達 ， 則稱為錯配修復基因完整（pMMR） 。
MSI檢測則通過PCR毛細管電泳 ， 檢測的是DNA的微衛星不同位點 。 隨著對MSI/MMR研究的深入 ， 臨床醫生對MSI/MMR認識也在不斷地加深 。 MMR與MSI關系即密切 ， 又存在不相符合的情況 。 究其原因是兩種方法檢測的對象不同 ， 兩種檢測方法在原理上存在不一致性 。
由于受檢測準確性、腫瘤異質性等因素的影響 ， MMR-IHC與MSI-PCR的符合率約在90%以上 ， 但對于經IHC檢出的dMMR型患者 ， 真正是MSI-H型患者的比例較低 ， 導致dMMR與MSI-H并不完全相同 。 因此 ， 還不能簡單地認為dMMR=MSI-H 。 已有多個國際性研究顯示 ， “dMMR/MSI-H”患者免疫治療的原發性耐藥大多是由于對MMR或MSI狀態的誤判所致 。 這些患者并不是真實的“dMMR或MSI-H”患者 ， 而是“pMMR或MSS”患者 。 還有薈萃研究分析顯示 ， 單用IHC評估MMR檢出率為88%~89% ， 單用PCR方法評估MSI檢出率為95%~99.7% ， 兩種方法聯合檢測可以最大程度避免誤判 。 因此 ， MMR-IHC還不能完全替代MSI-PCR 。 值得強調的是 ， 由于胃癌具有明顯的異質性 ， 判斷胃癌化療敏感性或免疫治療原發性耐藥時 ， 不宜單用IHC檢測MMR ， 需要聯合檢測MSI/MMR 。 對于進展期胃癌復發轉移患者 ， 單次檢測MSI/MMR可能還不夠 ， 有時要進行第二次檢測 ， 甚至需要檢測轉移病灶 。
以結直腸癌(CRC)為例 ， MMR基因的功能狀態可以影響Ⅱ期結腸癌氟尿嘧啶類的化療效果 。 對于dMMR型Ⅱ期CRC患者不能從氟尿嘧啶類單藥化療中獲益 ， 但其預后明顯優于pMMR型患者的結論已無爭議 。 因此 ， Ⅱ期CRC術后應該做MMR-IHC ， 決定是否行輔助化療 。 對于晚期胃癌、轉移性結直腸癌(mCRC)患者 ， 在選擇納武利尤單抗單藥作為一線治療方案時 ， 需要檢測MSI/MMR 。 MSI/MMR檢測可作為Lynch綜合征/Lynch綜合征相關性腫瘤的初篩方法 。
2021年第1版胃癌NCCN指南做出重要更新 ， 建議所有新確診的胃癌患者進行MSI/MMR常規檢測 ， 但這僅是個建議 。 在我國現階段因受國情和多種原因的影響 ， 建議所有新確診的胃癌患者進行MSI/MMR常規檢測是不現實的 ， 并非臨床醫生能左右和完全駕馭的 。 真正做到對所有新確診的胃癌患者進行MSI/MMR常規檢測可能還有很長的路要走 。
MSI/MMR檢測是美國最先用于CRC的診療 ， 那么目前美國在CRC治療中MSI/MMR檢測的情況如何呢？2019年美國發表了“美國醫生在治療mCRC患者中檢測MSI/MMR的調查報告”[Eriksson,etal.J.Clin.Med.2019,8(4):558.] 。 151名醫生(包括91名腫瘤內科醫生、15名外科醫生和45名病理學醫生)接受了在線調查 。 調查結果顯示 ， 有68.9%的醫生會常規送檢MSI/MMR ， 29.8%的醫生會選擇性地送檢MSI/MMR 。 MSI/MMR檢測的主要障礙是組織樣本量不足(48.3%)；患者拒絕做檢測(35.8%)；患者關注保險費用超支(31.1%)；預約檢測沒有遇到什么阻礙(27.2%) 。 MSI/MMR檢測的障礙 。 (圖1可放大)