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撰文丨十一月責編丨酶美白血病是兒童中最常見的癌癥之一|唐氏綜合征白血病前體細胞來源與早期進化

【撰文丨十一月責編丨酶美白血病是兒童中最常見的癌癥之一|唐氏綜合征白血病前體細胞來源與早期進化】撰文丨十一月
責編丨酶美
白血病是兒童中最常見的癌癥之一 ， 其最初的基因改變通常發生在胎兒發育期間 。 白血病的初始發生會產生白血病前體細胞（Preleukemiccells） ， 這些細胞是出生后出現的白血病癌變的祖細胞 。 然而 ， 由于無法直接獲取人類胎兒白血病前期的特征 ， 白血病癌變前體細胞的身份起源以及白血病進化的步驟在很大程度上還是黑匣子中的未解之謎 。 為了解決這一問題 ， 加拿大多倫多瑪格麗特公主癌癥中心EricR.Lechman研究組與JohnE.Dick研究組合在Science發文題為MappingthecellularoriginandearlyevolutionofleukemiainDownsyndrome ， 在唐氏綜合征患者中揭開了白血病前體細胞來源以及早期進化過程 。
撰文丨十一月責編丨酶美白血病是兒童中最常見的癌癥之一|唐氏綜合征白血病前體細胞來源與早期進化
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唐氏綜合征（21三體綜合征）的患兒在五歲前發生急性髓系白血病風險較普通兒童高出150倍之多【1】 ， 因為此類白血病又被稱為髓系白血病伴唐氏綜合征（MyeloidleukemiaassociatedwithDownsyndrome ， ML-DS） 。 然而 ， 在ML-DS中 ， 額外的21號染色體是如何更加易感以及協同遺傳的具體機制尚不清楚 。
高達30%的唐氏綜合征新生兒表現出短暫的骨髓生成異常（Transientabnormalmyelopoiesis ， TAM） ， 這是一種白血病前階段 ， 其特征是不成熟骨髓細胞主要是巨核細胞克隆增殖 ， 該細胞攜帶紅細胞巨核細胞轉錄因子GATA1體細胞突變【2,3】 。 GATA1突變發生在子宮中 ， 從妊娠21周開始 ， 會導致一個短截形式的亞型GATA1-short簡稱GATA1s【4,5】 。 為了理解ML-DS中白血病前體細胞的發生發展過程 ， 作者們構建了人源化的模型 ， 可以忠實地再現ML-DS癌變和惡性階段的完整發育圖譜 。 利用CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術 ， 作者們構建了正常二倍體以及三倍體肝源性造血干細胞和祖細胞的異種移植模型 ， 對髓系白血病伴唐氏綜合征中白血病發生的白血病前體細胞階段以及白血病發生階段的遺傳學特征以及細胞生物學背景進行表征 。
撰文丨十一月責編丨酶美白血病是兒童中最常見的癌癥之一|唐氏綜合征白血病前體細胞來源與早期進化
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在異種移植的小鼠中 ， 作者們發現唐氏綜合征三體造血干細胞體外增殖能力減少會產生更小的移植體 ， 與二倍體造血干細胞相比 ， 其連續抑制的能力降低 。 但是當紅系巨核細胞轉錄因子GATA1發生突變產生短截版本的GATA1s后 ， 三倍體而非二倍體小鼠開始發生白血病 。 但后續的白血病進展可能發生在多個干細胞或者祖細胞群中 ， 獨立于三倍體的存在 。 作者們發現這其中的分子機制是因為三倍21號染色體中三個microRNAs有助于啟動白血病前體細胞轉化啟動的易感性 。 在正常的二倍體異種移植體中 ， miR-99a、miR-125b-2以及miR-155同時過表達 ， 通過可比性譜系分化、自我更新能力降低、相似的基因表達和開放染色質可及性進行評估 ， 再現了類似于二十一三體綜合征的造血狀態 。 而在去除這些microRNAs后則可以抑制GATA1誘導的白血病前期的發展 。
進一步地 ， 作者們通過對分選后身份命運確認的細胞群進行二次異種移植 ， 鑒定出CD117+/KIT細胞簡稱KIT細胞可以作為唐氏綜合征白血病驅動細胞的標記 。 病理性抑制KIT細胞會靶向白血病前體細胞 ， 包括GATA1s誘導產生的白血病前體細胞以及來自于唐氏綜合征病人體內樣品來源的原代培養白血病前體細胞 。
圖1工作模型
撰文丨十一月責編丨酶美白血病是兒童中最常見的癌癥之一|唐氏綜合征白血病前體細胞來源與早期進化
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總的來說 ， 該工作鑒定發現唐氏綜合征患兒白血病高發的具體分子機制 ， 同時揭開了白血病前體細胞發生以及進化的過程 ， 為兒童白血病的早期治療提供了原理上的證明 ， 可能能夠用于抑制白血病的發展 ， 并將進一步鼓勵臨床方面的開發和應用 。