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《自然》：打造轉移的“發動機”，癌細胞竟是這樣做的！( 二 )

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《自然》：打造轉移的“發動機”，癌細胞竟是這樣做的！
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線粒體tRNAMet中m5C和f5C修飾缺陷后線粒體有氧呼吸能力減弱
鑒于線粒體與腫瘤發生的大多數方面都有牽連 。 為了研究腫瘤發生的哪些階段涉及線粒體m5C和f5C修飾 ， 研究團隊構建了小鼠原位移植瘤模型 。
他們將三個NSUN3缺陷的人轉移性口腔鱗癌細胞系：SCC25、VDH01和VDH15原位種植于小鼠口腔 。 此外 ， 他們還在腫瘤細胞中過表達了WT或酶活缺失突變的NSUN3蛋白 ， 并將其原位種植于小鼠口腔 。
實驗結果表明 ， 所有腫瘤細胞均能在小鼠接種原位生長 ， 產生原位瘤 ， 但是NSUN3缺陷或突變的腫瘤細胞淋巴結轉移以及肺轉移能力顯著降低 。 這些數據表明 ， 線粒體tRNAMet在C34位的修飾是腫瘤轉移所必需的 ， 但對原發腫瘤的發生和發展來說并不是必需的 。
那么NSUN3缺陷到底是如何影響到腫瘤轉移的呢？已有的結果提示NSUN3缺陷會損傷線粒體有氧呼吸能力 ， 與此一致的是 ， NSUN3缺陷的腫瘤上調表達葡萄糖轉運蛋白GLUT1 ， 考慮到腫瘤組織本就喜歡用糖酵解來供能（Warburg效應） ， 因此NSUN3缺陷不影響原發瘤生長也就不足為奇了 。 然而 ， 轉移中的腫瘤細胞需要有氧呼吸為其提供大量的能量 ， 這有可能是NSUN3缺陷腫瘤轉移能力下降的原因 。
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敲低NSUN3后 ， 腫瘤轉移頻率大大降低
進一步的轉錄組分析發現 ， NSUN3缺陷后與線粒體功能相關的基因（如NADP脫氫酶）的表達顯著降低；此外 ， 由線粒體DNA編碼的呼吸鏈復合物基因表達水平也顯著降低 。 這些數據提示 ， 線粒體tRNAMet中m5C和f5C修飾缺陷使得腫瘤發生代謝重編程 ， NSUN3可能依靠線粒體活性驅動腫瘤轉移 。
那么哪些腫瘤細胞更加依賴線粒體功能 ， 有最高的線粒體翻譯水平呢？
研究團隊通過對線粒體標志物——MtCO1和MtCO2——進行染色 ， 發現這兩個標志物在基底層CD44+細胞中高表達 ， 而這些CD44+腫瘤細胞正是低分化、具有較強增殖能力的“轉移前導細胞” 。 這些數據表明起始腫瘤轉移的前導細胞更依賴線粒體的有氧呼吸能力 ， 暗示線粒體tRNAMet中m5C和f5C修飾缺陷很可能會對前導細胞產生明顯的影響 。
為了進一步探究線粒體中tRNAMet中m5C和f5C修飾缺陷對腫瘤細胞增殖與轉移能力的影響 ， 研究團隊對腫瘤細胞進行了3D培養 ， 發現NSUN3缺陷的腫瘤細胞與WT腫瘤細胞所形成的腫瘤球大小一致 ， 這表明NSUN3缺陷并沒有削弱腫瘤細胞的增殖能力 。
通過檢測線粒體膜電位 ， 研究團隊發現在腫瘤球外表面存在少量線粒體膜電位較高的細胞（代表這些細胞線粒體有氧呼吸能力較強） ， 而在NSUN3缺陷腫瘤球表面則沒有這樣的細胞 ， 表明NSUN3缺陷后腫瘤細胞的線粒體功能被削弱 ， 有氧呼吸能力下降 。
為了檢測腫瘤的轉移能力 ， 研究團隊將腫瘤球轉移至含Ⅰ型膠原的基質膠中 ， 比較腫瘤細胞從球體向周圍基質侵襲的能力 ， 結果發現NSUN3的缺陷或敲低使腫瘤細胞的侵襲能力顯著減弱 。 這些數據表明 ， 高水平的線粒體tRNAMet中m5C和f5C修飾促進了腫瘤細胞的轉移 。
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線粒體tRNAMet中m5C和f5C修飾缺陷削弱線粒體有氧呼吸能力并減弱了腫瘤細胞的侵襲能力
以上的數據表明 ， 在體外模型以及小鼠腫瘤模型中 ， 線粒體tRNAMet中m5C和f5C修飾水平極大地影響了腫瘤的轉移能力 ， 那么在人類頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者中m5C修飾水平與腫瘤轉移之間存在什么樣的關系呢？
為了解決上述問題 ， 研究團隊收集了HNSCC患者組織樣本 ， 通過免疫組化檢測可見 ， 發生了轉移的患者其原發瘤中NSUN3的表達水平更高 ， 并且疾病分期更高（偏向晚期） 。 通過轉錄組數據分析 ， 他們發現隨著NSUN3表達水平的升高 ， 患者出現淋巴結轉移的頻率逐漸升高 。