1. 首頁 > 健康養生 > >

《自然》：打造轉移的“發動機”，癌細胞竟是這樣做的！

健康知識養生常識

*僅供醫學專業人士閱讀參考
腫瘤轉移是癌癥死亡重要原因 。
腫瘤轉移是一個多步驟的過程 ， 其中充滿了饑餓、缺氧等不利腫瘤生存的艱苦 ， 為了在此過程中存活下來 ， 腫瘤細胞需要有足夠的代謝可調性 。
線粒體是細胞能量代謝的核心細胞器 ， 它能夠使細胞更好地適應周圍的環境 ， 因此它們也是腫瘤細胞轉移的核心調控者[1] 。 然而 ， 腫瘤細胞如何快速調節線粒體的代謝模式以幫助其轉移 ， 目前我們并不是十分清楚 。
在線粒體有氧呼吸鏈上的蛋白質復合物中 ， 至少有13種是由線粒體DNA編碼 ， 并在線粒體內合成的 ， 這些復合物的翻譯效率會明顯地影響到線粒體的功能狀態 。 現有的研究表明 ， 與細胞質基質中的蛋白質翻譯體系不同 ， 線粒體僅使用一種tRNA——tRNAMetCAU——來識別AUG和AUA兩種密碼子 ， 為了做到這一點 ， tRNAMet需要在第34位胞嘧啶上進行5-甲酰基胞嘧啶（f5C34）修飾 。
tRNAMet上f5C34修飾的形成通常需要兩步 ， 首先由NSUN3催化形成m5C ， 隨后由ALKBH1將m5C轉變為f5C[2,3] 。 在人類中NSUN3功能缺失與線粒體呼吸鏈缺陷相關 ， 但是不清楚線粒體中tRNA的f5C修飾是否會通過影響線粒體的功能 ， 進而影響腫瘤細胞的轉移能力 。
近期 ， 由德國癌癥研究中心MichaelaFrye教授領銜的研究團隊 ， 在著名學術雜志《自然》上發表重要研究成果[4] ， 他們發現在人類腫瘤細胞線粒體的tRNAMet上 ， 由NSUN3與ALKBH1介導的m5C34和f5C34修飾 ， 對腫瘤的轉移至關重要 ， NSUN3缺陷雖然不會影響原發瘤的生長 ， 但是會使腫瘤失去轉移能力 。
從機制上講 ， 線粒體中tRNAMet的m5C34和f5C34修飾 ， 對于線粒體中蛋白質合成至關重要 ， 缺少m5C34和f5C34修飾 ， 導致線粒體內呼吸鏈復合物合成效率顯著降低 ， 進而導致腫瘤細胞代謝可塑性降低 ， 有氧呼吸能力減弱 ， 無法為轉移中的腫瘤細胞提供足夠的能量 。
更重要的是 ， 這項研究表明 ， 抑制線粒體內mRNA的翻譯能夠有效抑制腫瘤轉移 ， 這為后續開發新的腫瘤治療方法提供了參考 。
《自然》：打造轉移的“發動機”，癌細胞竟是這樣做的！
文章圖片
論文首頁截圖
為了研究線粒體中tRNA上的f5C修飾對腫瘤細胞的影響 ， 研究團隊首先進行了fCAB測序（化學輔助亞硫酸氫鹽測序）以及RNA-seq ， 檢測線粒體中tRNA的m5C以及f5C修飾豐度以及分布情況 。
【《自然》：打造轉移的“發動機”，癌細胞竟是這樣做的！】通過分析測序結果他們發現 ， 線粒體中tRNAMet是正常細胞或癌細胞線粒體中唯一一種攜帶f5C修飾的tRNA 。 在tRNAMet中最普遍的修飾是m5C（約50%的C被修飾） ， 其次是f5C（約35%） ， 未被修飾的C僅占10%左右 。
而使用針對NSUN3的shRNA敲低細胞中NSUN3后 ， tRNAMet中m5C和f5C修飾都顯著減少 ， f5C34修飾幾乎消失 。
《自然》：打造轉移的“發動機”，癌細胞竟是這樣做的！
文章圖片
線粒體tRNAMet中m5C和f5C修飾依賴于NSUN3
鑒于tRNAMet對翻譯的起始以及延伸都十分重要 ， 因此 ， 研究團隊想知道tRNAMet中m5C和f5C修飾缺陷 ， 是否會對線粒體中蛋白質合成產生影響 。 因此 ， 他們檢測了清除NSUN3后線粒體中新生蛋白質的比例 ， 發現NSUN3缺失會顯著地降低新生蛋白質的比例 ， 說明tRNAMet中m5C和f5C缺陷會降低線粒體中蛋白質的合成效率 。
我們都知道 ， 線粒體編碼很多與有氧呼吸相關的蛋白質 ， 所以tRNAMet中m5C和f5C修飾缺陷引起的蛋白質合成效率降低 ， 是否會影響線粒體的呼吸功能呢？
為了搞清楚這個問題 ， 研究團隊檢測了線粒體中的TCA代謝物濃度 ， 發現在NSUN3缺陷后多種TCA代謝物的濃度有所降低 。 為了驗證m5C是否直接調控線粒體的活性 ， 研究團隊在腫瘤細胞中過表達WT或酶活缺失突變的NSUN3 ， 比較這些細胞線粒體呼吸能力 ， 發現過表達酶活缺失突變NSUN3的細胞線粒體中TCA代謝物濃度降低、有氧呼吸能力下降、糖酵解增加；同時 ， NSUN3缺失的線粒體更圓 ， 嵴的數量也明顯減少 。 這些數據表明 ， 線粒體tRNAMet中m5C和f5CRNA修飾可以反映細胞的能量需求 ， 并相應地調整線粒體的功能 。