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本文由brainnews腦科學世界團隊原創編譯|腦跨膜蛋白質組的多區域分析揭示了抑郁癥的新調節因子

本文由brainnews腦科學世界團隊原創編譯 ， 轉載請聯系授權 。
跨膜蛋白在介導大腦中的突觸傳遞、可塑性和體內平衡方面起著至關重要的作用 。
細胞表面跨膜蛋白主要由G蛋白偶聯受體（GPCR） ， 離子通道和轉運蛋白構成 ， 在大腦的神經元信號處理和可塑性中發揮重要作用 。 他們的許多家族成員 ， 尤其是GPCR ， 代表了中樞神經系統(CNS)疾病分子治療最成功的目標 。 然而 ， 由于這些跨膜蛋白具有很強的疏水性、相對較低的豐度和快速的更新 ， 因此使用傳統的蛋白質組學技術進行測量尤其具有挑戰性 。
在此背景下 ， 來自上海科技大學iHuman研究所的水雯箐課題組與胡霽課題組和鐘桂生課題組合作 ， 于2021年7月21日在ScienceAdvances上發文 ， 通過一種新的蛋白質組學方法揭示了小鼠抑郁模型大腦中的跨膜蛋白質組重構景觀 ， 并鑒定了兩個以前未知的抑郁樣行為的GPCR調節因子 。
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1.通過單次DIAMS分析多個小鼠大腦區域的跨膜蛋白質組
作者收集了10個成年小鼠大腦核團分析腦中的跨膜蛋白表達 。 首先進行細胞膜分離以減少豐富的胞質蛋白并富集跨膜蛋白 ， 并使用單次數據非依賴性采集（DIA）質譜分析來自單個大腦區域的蛋白質消化物 。
鑒于使用傳統蛋白質組學技術繪制GPCR具有挑戰性 ， 作者使用深度學習模型創建了一個GPCR家族靶向雜交文庫（簡稱GPCR雜交文庫） ， 其中包含在小鼠基因組中編碼的524個GPCR的完整補充 。
使用GPCR雜交文庫每個區域平均鑒定了108個GPCR蛋白質 ， 而傳統的DDA文庫僅鑒定了平均65個GPCR蛋白質 。 除了GPCR外 ， 跨膜蛋白質組分析鑒定并量化了10個大腦區域的170個離子通道和176個轉運蛋白 。
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圖1小鼠大腦不同區域的跨膜蛋白質組分析
2.跨膜蛋白轉錄組和蛋白質組譜的比較
跨膜蛋白質組分析能夠全面了解小鼠不同大腦區域的跨膜蛋白表達 ， 可以將其與轉錄組水平的區域解析基因表達進行比較 。 主成分分析(PCA)和基于對所有跨膜蛋白定量的分層聚類樹揭示了四個大腦區域集群：腦橋/髓質、脊髓/中腦、大腦皮層/紋狀體/丘腦和嗅球/海馬(HIP)/小腦 。
相比之下 ， 跨膜蛋白編碼基因的轉錄組圖譜顯示不同腦區的連接模式 ， 大腦皮層/HIP/杏仁核聚集得更緊密 ， 小腦作為異常值脫穎而出 。
在RNA-seq和蛋白質組學數據之間共享的1738個跨膜蛋白編碼基因（中值Spearman相關系數 ， 0.39）中觀察到mRNA和蛋白質豐度之間的適度相關性 。 GPCR和轉運蛋白家族成員的mRNA與蛋白質的相關性低于離子通道 。
結果表明 ， 基于DIAMS的蛋白質組分析提供了跨膜蛋白分布的高通量和準確測量 ， 在許多情況下 ， 這在很大程度上與轉錄本分布不一致 。
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圖2小鼠大腦中GPCR、離子通道和轉運蛋白家族成員的深度蛋白質組覆蓋率和可重復量化
3.富含GPCR和其他跨膜蛋白的大腦區域
使用區域平均蛋白質組學量化數據 ， 確定了區域性升高的GPCR、離子通道和轉運蛋白家族成員 ， 這些成員分為三類：區域富集蛋白（豐度是所有其他大腦區域的兩倍）、組-富集的蛋白質（兩到四個大腦區域的豐度是所有其他區域的兩倍）和增強的蛋白質（豐度是所有其他大腦區域中位數的兩倍） 。
在某些大腦區域中豐富的GPCR子集經歷了異常明顯的蛋白質合成、降解或運輸調節 。 這以11個區域/組富集的GPCR為例 ， 其mRNA與蛋白質呈負相關 ， 包括來自趨化因子受體、腎上腺素能受體和神經肽Y受體家族的成員 。