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本文由brainnews腦科學世界團隊原創編譯|腦跨膜蛋白質組的多區域分析揭示了抑郁癥的新調節因子( 二 )


總之 ， 這些富含GPCR的大腦區域的蛋白分布模式將為它們在大腦中的轉錄后調節和未表征的功能提供新的線索 。
本文由brainnews腦科學世界團隊原創編譯|腦跨膜蛋白質組的多區域分析揭示了抑郁癥的新調節因子
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圖3跨膜蛋白編碼基因在轉錄組和蛋白質組水平的多區域表達譜
4.基于多區域蛋白共表達分析的GPCR相互作用預測
基于作者的高準確度的跨膜蛋白質組分子圖譜 ， 進一步構建了120個GPCR與1159個跨膜蛋白質在腦組織中可能形成的內源性蛋白互作網絡 。 以大麻素受體1(CB1)和亮氨酸的重復跨膜蛋白FLRT3為例 ， 免疫染色同時觀察到了海馬神經元和HIP中CB1和FLRT3的共定位 。
鄰近連接試驗(PLA)確認兩種蛋白質在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞和原代神經元中的緊密物理分布 。 免疫沉淀(IP)驗證CB1和FLRT3在體外的相互作用 。
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圖4高度精確的共表達分析預測的GPCR和跨膜蛋白相互作用網絡(PCC>0.9)
5.在小鼠抑郁模型中分析多腦區的跨膜蛋白質組
作者針對多重慢性壓力誘導的抑郁模型（CUMS）構建了一個的最大DDA庫和一個源自DIAMS數據的GPCR混合庫 ， 其中包含524個小鼠GPCR的完整補充 。
從CUMS模型的每個大腦區域中的GPCR、離子通道和轉運蛋白家族中鑒定了離散的差異表達(DE)跨膜蛋白集 。 根據PCA圖 ， 在PFC和HY中發現了數量最多的DE跨膜蛋白 ， 這兩個大腦區域對情緒調節和壓力反應至關重要 。
從CUMS模型的大腦蛋白質組分析中鑒定了來自三個家族的91個上調和142個下調的獨特蛋白質 ， 它揭示了與抑郁癥發病機制相關的跨膜蛋白質組重構的最全面的景觀 。 而傳統的方法分析CUMS模型的整個小鼠大腦時 ， 僅發現了16種異常調節的蛋白質 。
在我們的研究中發現的這組233種DE跨膜蛋白富含13條通路 ， 包括突觸囊泡循環、尼古丁成癮、氧化磷酸化、鈣信號和腺苷3',5'-單磷酸(cAMP)信號 ， 富含已知參與帕金森病和阿爾茨海默病發展的分子 ， 這可能表明神經退行性疾病和抑郁癥之間存在共同的分子機制 。
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圖5抑郁癥CUMS模型中小鼠大腦的跨膜蛋白質組分析
6.發現兩種GPCR蛋白作為抑郁癥的新調節劑
【本文由brainnews腦科學世界團隊原創編譯|腦跨膜蛋白質組的多區域分析揭示了抑郁癥的新調節因子】通過體內藥物干預和/或基因操作發現35種GPCR顯示在PFC ， HIP或HY顯著差異表達 ， 這三個腦區都與情緒和抑郁癥相關 ， 且這三個腦區中19種GPCR已被文獻證明是抑郁樣行為的公開調節因子 ， 是潛在的抗抑郁靶點 。
作者選擇了NmbR和Fzd7這兩個未驗證與抑郁癥有關的GPCR進行功能評估 。 通過行為學和藥理學實驗 ， 驗證了NmbR和Fzd7具有快速抗抑郁反應 。
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圖6從抑郁模型三個特定腦區中發現的差異表達GPCR及其與抑郁行為的關聯
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圖7小鼠模型中抑郁樣行為的新型GPCR調節因子的發現
結論
綜上 ， 本文開發了一種新的技術來表征腦組織中跨膜蛋白質組的區域分布和動態 。 當這項技術應用于疾病模型并與體內藥理學相結合時 ， 可以非常有效地發現驅動疾病表型的分子調節劑 。
上?？萍即髮WiHuman研究所水雯箐課題組研究助理李珊珊、生命科學與技術學院博士研究生羅火青、婁容琿與iHuman研究所成像平臺田翠萍為本文共同第一作者 ， 水雯箐教授、胡霽教授、鐘桂生教授為共同通訊作者 ， 上?？萍即髮W為第一完成單位 。 該工作也得到上科大徐菲課題組與中科院生物與化學交叉中心張耀陽課題組的參與和支持 。