胰腺癌治療新手段：T細胞受體基因療法 _健康小知識

胰腺導管腺癌是所有常見癌癥中最致命的一種，常常在注意到癥狀時已是晚期，容易轉移，并且現有的療法包括免疫療法對其沒什么效果。解決這一難題的路徑中，新型的T細胞受體基因療法值得關注。
T細胞受體（TCR）基因療法是利用患者自身的T淋巴細胞治療癌癥的前沿基因療法。即對患者自身的T淋巴細胞在體外進行改造，然后將它們注回患者體內殺傷腫瘤。
最近新英格蘭醫學雜志報道了一例晚期轉移性胰腺導管腺癌患者[1] ，接受了這種新型的T細胞受體基因療法（以下簡稱TCR-T療法），腫瘤大幅消退，療效持久。
幾經治療，腫瘤仍在生長
患者是一位71歲的女性。她在67歲時被診斷為胰腺癌，此前她有膽道狹窄，并且胰腺炎反復發作。當時CA19-9和其他腫瘤標志物的水平沒有升高。
2018年，她接受了四個周期的FOLFIRINOX新輔助治療（氟尿嘧啶、亮丙瑞林、伊立替康和奧沙利鉑），隨后進行了保留幽門的胰十二指腸切除術，切除了一個分化不良的腺癌（4.5cm ，邊緣陰性），以及21個淋巴結，其中有兩個受累淋巴結。這次治療后疾病分期為IIB(ypT3N1M0) 。隨后患者又接受了四個周期的輔助性FOLFIRINOX治療，以及輔助性化放療和卡培他濱治療。在2019年之前患者一直保持無病狀態。
2019年，患者右肺下葉發現一個增大的結節，通過細針抽吸活檢證實存在肺部轉移。不過腹腔盆腔沒有出現疾病復發。
2020年，患者參加了匹茲堡大學醫學中心的腫瘤浸潤淋巴細胞治療的臨床試驗(NCT03935893) ，接受了體外擴增的腫瘤浸潤淋巴細胞和高劑量白細胞介素-2的治療。不過，半年后肺部轉移灶仍在生長。檢測發現，患者腫瘤PD-L1的表達低于1% ，腫瘤突變負荷為8.9個/Mb ，微衛星穩定，存在KRASG12D突變。此外沒有檢測到基因拷貝數變異或基因融合。患者HLA基因型為HLA-C*08:02 。
新型TCR-T療法
2021年5月，美國FDA批準了一項單患者研究性新藥申請。 2021年6月，患者接受了這種新型治療。
首先，分離出患者外周血里的T細胞，經過體外處理和改造，這些T細胞上的受體能夠特異性地識別KRASG12D突變。
在細胞輸注前五天，患者開始使用免疫抑制劑托珠單抗（600mg ，靜脈注射）和環磷酰胺（每天每公斤體重30mg ，靜脈注射2天）。使用免疫抑制劑的目的在于避免輸注免疫細胞后發生細胞因子釋放綜合癥。
接下來，患者輸注了這些被改造的T細胞，其中包括85%的CD8+T細胞和15%的CD4+T細胞，前者能直接殺死腫瘤細胞，后者能起到助攻作用。大約91.5%的輸注細胞表達能識別KRASG12D突變的T細胞受體（圖1）。

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圖1.輸注細胞的組成
在細胞輸注后18小時，病人接受了高劑量的白細胞介素-2 ，目的是幫助這些輸注的T細胞進行擴增。
【胰腺癌治療新手段：T細胞受體基因療法】患者出現了一些預期之內的短暫的毒性反應，比如環磷酰胺治療帶來的惡心和骨髓抑制，以及高劑量白細胞介素-2帶來的低血壓、轉氨酶水平升高、發燒和疲勞。沒有觀察到額外的T細胞療法的毒性反應。
患者在第11天出院，接下來作為門診病人接受骨髓生長因子、血小板和紅細胞的輸注。在細胞輸注后第21天，她的中性粒細胞數量已經恢復，血小板也在第28天恢復。
患者在2020年接受腫瘤浸潤淋巴細胞治療時，長期每天服用絲裂霉素后出現了直立性低血壓，這一次也出現了，不過通過靜脈輸液和口服氟氫可的松（每天0.1毫克，共10天）得到了控制。