1. 首頁 > 健康養生 > >

這個蛋白在70%癌癥中過度表達！耶魯大學蛋白降解先驅找到攻克它的新策略

健康知識養生常識

▎藥明康德內容團隊編輯
在70~80%的腫瘤中 ， 會出現Myc蛋白的過度表達 。 MYC基因突變也是人類癌癥中最常見的基因突變之一 ， 它不但能夠導致正常細胞的癌變 ， 而且會促進癌細胞逃避免疫系統的攻擊 。 雖然MYC基因早在幾十年前就被發現 ， 它在癌癥中的重要作用也被多項研究證明 ， 但是幾十年來 ， 仍然沒有一款靶向Myc的療法獲得批準 。
近日 ， 耶魯大學的蛋白降解先驅CraigM.Crews教授團隊發表論文 ， 揭示了靶向降解Myc蛋白的新策略 。 這種策略不但可以降解Myc蛋白 ， 而且很容易用于靶向其它難于成藥的轉錄因子 。 研究人員表示 ， 這種模塊化的蛋白降解劑設計 ， 提供了一種可編程的技術平臺 ， 可以用于降解在多種疾病中起到重要作用的轉錄因子 。
Myc蛋白是一種轉錄因子 ， 它通過與DNA結合 ， 調節與細胞增殖、腫瘤微環境、免疫檢查點表達相關的多個信號通路 。 然而靶向Myc蛋白并不容易 ， 它不但缺乏典型的活性口袋 ， 而且在有些情況下沒有固定的構象 ， 因此很難被小分子藥物靶向 。
近年來新興的靶向蛋白降解技術給攻克Myc這一靶點提供了新的工具 。 靶向蛋白降解藥物利用細胞天然的“垃圾回收站”蛋白酶體將與疾病相關的蛋白降解 。 它的一端與靶點蛋白結合 ， 另一端募集E3泛素連接酶給蛋白添加泛素標簽 。 這些被泛素標記的蛋白就會被運送到蛋白酶體中降解 。 靶向蛋白降解劑的優勢在于不需要與靶點蛋白的活性位點結合 ， 只需要把它和E3泛素連接酶“拉”到一起就能產生作用 。
耶魯大學的CraigM.Crews教授是靶向蛋白降解領域的先驅 。 2001年 ， 他和合作伙伴發表了具有里程碑意義的論文 ， 設計了能夠將目標蛋白“拉”到E3泛素連接酶附近的人造分子 。 這一研究促進了蛋白降解領域的發展 。 2013年 ， Crews教授創辦了名為Arvinas的公司 ， 加速推進這一技術的科學轉化 。 該公司開發的靶向雄激素受體和雌激素受體的蛋白降解劑已經獲得臨床試驗的驗證 。
這個蛋白在70%癌癥中過度表達！耶魯大學蛋白降解先驅找到攻克它的新策略
文章圖片
▲CraigM.Crews教授實驗室在蛋白降解領域的里程碑（圖片來源：Crews教授實驗室官網）
雖然靶向蛋白降解劑不需要與目標蛋白的活性位點相結合 ， 但是它們仍然需要一個能夠與目標蛋白結合的位點 。 在以Myc為代表的轉錄因子中 ， 找到這樣的位點并不容易 。 Crews教授團隊的設想是 ， 既然所有轉錄因子都需要與DNA上的特定DNA序列結合來發揮它們的正常功能 ， 那么利用與轉錄因子結合的DNA序列 ， 可能提供一種設計靶向蛋白降解劑的簡便方式 。
在這項研究中 ， 科學家們將Myc結合的保守DNA序列與能夠招募E3泛素連接酶的化學基團連接在一起 。 在細胞系中進行的體外實驗顯示 ， 生成的蛋白降解劑能夠有效降低細胞內的Myc水平 。
這個蛋白在70%癌癥中過度表達！耶魯大學蛋白降解先驅找到攻克它的新策略
文章圖片
▲利用DNA序列生成的靶向降解轉錄因子的蛋白降解劑（圖片來源：參考資料[1]）
利用同樣的設計理念 ， 研究人員還利用DNA序列設計了靶向稱為brachyury的轉錄因子的靶向蛋白降解劑 。 它不但在體外細胞實驗中表現出良好的蛋白降解效力 ， 而且在注射到斑馬魚中后 ， 能夠擾亂brachyury介導的發育過程 ， 體現了這種包含DNA序列的蛋白降解劑在動物體內也能產生作用 。
▲基于DNA序列的蛋白降解劑在斑馬魚模型中發揮作用（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員在論文的討論環節中指出 ， 這項研究首次在斑馬魚模型中 ， 證明了這一利用寡核苷酸序列設計的轉錄因子靶向蛋白降解劑（oligoTRAFTAC）的體內活性和穩定性 。 不過 ， 與任何利用寡核苷酸序列生成的藥物一樣 ， 這一治療模式也受到寡核苷酸序列的大小和核苷酸攜帶的負電荷的影響 。 因此需要設計和優化納米載體 ， 提高療法被細胞吸收的能力 。