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|乙肝新穎機制化合物介紹，TLR7/8/9，靶向先天免疫受體激動劑

|乙肝新穎機制化合物介紹，TLR7/8/9，靶向先天免疫受體激動劑

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|乙肝新穎機制化合物介紹，TLR7/8/9，靶向先天免疫受體激動劑

全球已有幾種新機制的 TLR7/8/9激動劑正處于臨床前和臨床開發階段 ， 也有讀者問 ， 什么叫激動劑？它是怎樣被發現并被科研人員開發作為慢性乙肝候選藥物？

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首先 ， 當前全球科研人員開發慢乙肝創新機制藥物的熱情還是比較高 ， 已開發的幾種新型直接作用抗病毒藥物（DAA）都在臨床試驗階段 ， 這些新型的DAA研究藥物 ， 包含針對病毒進入、病毒衣殼的形成、蛋白質轉錄、釋放等 ， 都屬于針對乙肝病毒生命周期更多步驟（與核苷類針對的步驟不同） 。
其次 ， 這些新型的DAA乙肝候選藥物 ， 大部分也不是直接靶向乙肝病毒復制模板 ， 即共價閉合環狀DNA（cccDNA） ， 這就面臨一個問題 ， 即即便是這些新型DAA研究藥物也可以在停用后出現病毒反彈 。
所以 ， 科研人員就設想從另外一種角度去開發乙肝創新藥物 ， 即通過調節慢性HBV感染期間受損的免疫反應 ， 比如 ， 靶向先天免疫受體的激動劑、治療性乙肝疫苗等等 。 這些新療法都不是直接針對乙肝病毒本身 ， 而是圍繞機體受損的免疫反應來做文章 ， 又比如像是過繼性T細胞轉移也是針對免疫方向 。
由于 ， 科研人員已經注意到 ， 這些新機制DAA研究藥物+新舊免疫調節劑（舊指干擾素）的組合 ， 已經在臨床前動物實驗中顯示出更優的藥物開發前景 。 因此 ， 將新型DAA聯合免疫調節劑 ， 已能夠在許多針對慢乙肝的臨床試驗中見到 。

TLR是已知并被全球科研人員研究最廣泛的PRR家族 ， 它也是最早被發現的 。 TLR7是細胞內體區室的一種跨膜受體 ， 可識別病毒單鏈（ss）RNA ， 然后觸發下游信號通路來誘導 I 型 IFN 反應 ， 和TLR7比較近似 ， TLR8也是一種跨膜受體 ， 位于細胞內體中 ， 可識別病毒單鏈RNA；
但與TLR7不同的是 ， TLR7主要在漿細胞樣 (p) 樹突狀細胞 (DC) 和B淋巴細胞 ， 而TLR8主要在常規 (c) DC、單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和調節性 T 細胞 (Tregs) 中表達 ， 下游信號通路的激活會產生大量的促炎與抗炎細胞因子 ， 包括 IFN-γ 和 TNF-α ， 它們都可以促進直接抗病毒反應 。
TLR9也是細胞內體區室的跨膜受體 ， 可識別病毒DNA中的未甲基化胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤 (CpG) 基序 。 這種受體在 pDC與B淋巴細胞中組成型表達 ， 但可以在其他免疫細胞和非免疫細胞中誘導其表達 。
最后 ， 以上這些對應于以往已經開發的乙肝研究藥物 ， 比如 ， 美國吉利德科學公司研發的GS-9688 ， 就屬于一種TLR8激動劑 ， GS-9620是一種TLR7激動劑 。

小番健康結語：總體來看 ， TLR7/8/9激動劑可作為慢乙肝未來的新型免疫療法 ， 具有很好的藥物開發前景 ， 它們大體上針對的是慢性乙肝受損的免疫反應 ， 而不針對乙肝病毒本身 。 因此 ， 通常我們也將這些乙肝病毒激動劑稱為靶向并刺激先天免疫受體的藥物 。
目前 ， 全球還沒有一種此類新靶點研發的乙肝創新藥物上市 ， 它們通常也是開發以口服給藥劑型的新型免疫調節劑 ， 已有幾種處在組合療法臨床試驗中 。