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EGFR靶向藥耐藥有哪些機制？如何應對？

健康知識養生常識

表皮生長因子受體（EGFR）基因突變是最常見的非小細胞肺癌驅動基因突變 ， 目前EGFR靶向藥已有三代 ， 包括第一代的厄洛替尼、吉非替尼等 ， 第二代的阿法替尼、達克替尼等 ， 以及第三代的奧希替尼 ， 伏美替尼等 。 EGFR靶向藥治療是目前有EGFR基因突變的晚期非小細胞肺癌一線治療的標準 。 然而 ， 幾乎所有患者最終都會因靶向藥物獲得性耐藥而出現疾病進展 。
為什么EGFR靶向藥會耐藥？耐藥的機制有哪些？耐藥后有哪些治療措施可以用呢？今天小編來給大家盤點介紹 。
EGFR靶向藥耐藥的機制有哪些？
EGFR可以將細胞外的信號傳導至細胞內 ， 下游信號通路復雜（圖1） 。 EGFR基因突變引起的該通路過度激活 ， 是造成細胞異常增殖和致癌的重要驅動因素 。
EGFR靶向藥耐藥有哪些機制？如何應對？
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圖1.EGFR信號通路[1]
【EGFR靶向藥耐藥有哪些機制？如何應對？】EGFR靶向藥耐藥的機制有兩種 ， 第一種依賴于EGFR ， 涉及EGFR的二次突變；第二種不依賴于EGFR ， 包括繞過EGFR信號傳導的突變和組織學轉化 。
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圖2.EGFR靶向藥兩類耐藥機制：二次突變和繞過EGFR的信號傳導
EGFR二次突變 。 通常一種靶向藥只能針對特定類型的基因突變 ， 比如第一二代EGFR靶向藥針對19外顯子缺失突變或L858R突變 ， 第三代奧希替尼針對的是T790M突變 。 EGFR靶向藥耐藥的重要機制之一 ， 就是該基因上出現了另外的突變 ， 繞過了靶向藥的抑制作用 。 例如 ， 第一二代靶向藥最常見的耐藥機制就是T790M突變 。 另外的耐藥突變例如：在接受二線奧希替尼治療的患者中 ， 有10%-26%的患者出現三級C797S耐藥性突變 。 在接受一線奧希替尼治療的患者中 ， 約有7%的患者出現三級耐藥性突變；
繞過EGFR的信號傳導 。 不依賴于EGFR的耐藥機制包括MET、HER2等基因的擴增；RET的融合；KRAS、MEK或PI3K的突變；以及向小細胞肺癌的轉化等 。 MET致癌基因擴增占EGFR靶向藥獲得性耐藥的5%-20% ， 一二線奧希替尼治療都會產生這種形式的耐藥 。 除了MET ， 另一種常擴增的基因是HER2 ， 它編碼ErbB2受體酪氨酸激酶 ， HER2擴增能激活MAPK和PI3K途徑 。 與第三代靶向藥相比 ， HER2的擴增在第一代靶向藥耐藥里更常見 。 向小細胞肺癌的轉化雖然發生頻率不高 ， 卻是比較棘手的一類 ， 治療手段不多 ， 預后相對較差 。
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圖3.一線厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼治療后的常見耐藥突變
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圖4.二線奧希替尼治療后的常見耐藥突變
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圖5.一線奧希替尼治療后的常見耐藥突變
靶向藥耐藥后的治療選擇
靶向藥序貫治療 。 使用不同的EGFR靶向藥進行序貫治療 ， 結果有好有壞 ， 例如 ， 在一個研究中 ， 厄洛替尼治療對吉非替尼產生耐藥性的患者 ， 總生存期為5-11個月 ， 獲益有限 。 在另一個研究中 ， 厄洛替尼或吉非替尼治療后產生T790M耐藥突變 ， 接受奧希替尼治療 ， 中位總生存期為26.8月 ， 獲益還不錯；
組合療法 。 靶向藥耐藥后 ， 目前常見的應對措施是聯合其他療法 ， 包括化療、免疫療法、抗血管生成靶向藥等 。 目前聯合化療是標準療法 ， 不過患者并非總能從中獲益 。 聯合免疫療法的臨床試驗結果并不樂觀 ， 可能是因為腫瘤里PD-L1表達不高 ， 或者EGFR突變的腫瘤里有很強大的免疫抑制微環境 。 針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）信號傳導的抗血管生成靶向藥在治療其他癌癥時效果不錯 ， 在非小細胞肺癌里也顯示出了一定的潛力 ， 有不少臨床試驗正在開展 。