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數據|新冠口服藥即將問世？四季度關注這4家公司3期臨床揭盲 | 見智研究所

新冠爆發一年多來 ， 國際社會持續受到了巨大沖擊 ， 感染者人數仍在不斷攀升 。 隨著新冠在世界范圍內跨地域大量傳播 ， 其rna序列不斷發生變異 ， 產生出以Delta毒株為主的變種 。 變種對比原始毒株具備免疫逃逸和傳播速度優勢 ， 使針對疫情的公衛舉措更加艱難 。
相比已成為主流抗疫手段的疫苗 ， 一款高效的口服藥能獲得多種優勢 ， 包括在病患和易感人群中更高的接受度、便于運輸儲藏和全球分發、易于擴產降本等 。 因此 ， 能夠大幅縮短病程或降低重癥概率的口服藥物一經面市 ， 很可能意味著對抗疫情的重大轉折 。 人類社會或將憑借此類藥物逐步克服疾病恐懼 ， 恢復正常運行 。
新冠口服藥臨床進展是本文關注的重點 。
4款處于臨床3期的口服新冠藥物
華爾街見聞·見智研究所一直持續追蹤著主流新冠口服藥方案進展 。 從9月到年底 ， 全球4款主要的新冠口服藥將逐一披露3期臨床數據 。 3期臨床結果的公布對抗疫藥物研發是至關重要的里程碑 ， 一般在3期中期數據統計結束發布后 ， 研發方就可以申請EUA（緊急使用授權） ， EUA獲批即意味著藥物可合法上市 。 至于正式批準 ， 制藥公司一般在后期通過提交更詳盡的藥效和安全性數據進行申請 。
目前臨床中的新冠特效藥 ， 主要圍繞從新冠病毒入侵人體細胞到病毒復制再到排出過程的各個節點進行阻斷 。 主要包括:

ACE2-TMPRSS2抑制劑：阻止新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)和ACE2結合 ， 或調控跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)以降低新冠病毒S蛋白和ACE2的結合 ， 從而阻止新冠病毒進入宿主細胞 。
主蛋白酶抑制劑：通過抑制新冠病毒3CL蛋白酶阻止病毒RNA復制 。
RNA聚合酶抑制劑：通過將病毒RNA依賴的RNA聚合酶(RNA-dependentRNApolymerase ， RdRP)整合進RNA鏈 ， 阻止病毒RNA的復制 。
全球針對新冠病毒有多款小分子抗病毒候選藥物處于臨床3期研究階段 ， 其中最重磅的4款產品包括：開拓藥業的AR拮抗劑普克魯胺(III期) ， 默克的RNA聚合酶抑制劑Molnupiravir(III期) ， 羅氏的RNA聚合酶抑制劑AT-527(III期) ， 輝瑞的3CL蛋白酶抑制劑PF-07321332(III期) 。
根據臨床登記數據 ， 華爾街見聞·見智研究所預計 ， 這4款口服新冠藥物都有望在今年Q3-Q4陸續披露3期臨床數據 ， 如果取得積極結果 ， 進展快的產品有望于2021年底前在歐、美及南美等地獲得緊急使用授權(EUA)上市 。
針對原始毒株和變異病毒 ， 在原理上推論口服藥都是有用的 ， 并且目前開發的口服藥靶點選擇都非常保守 ， 因此可以變異的可能性基本沒有 。
但是 ， 對于不同癥狀程度的病人 ， 各款藥物之間的效果差距比較大 。 從小規模的前期數據上看 ， 口服藥普遍對不用住院的輕中癥患者有明顯效果 ， 能夠阻斷病毒感染或復制 ， 快速降低病毒載量 ， 大幅降低患者癥狀轉重的可能 。 從這個角度看 ， 新冠口服藥和流感口服藥奧司他韋（達菲）、瑪巴洛沙韋（速福達）的作用相似 。
而對于住院的重癥患者 ， 大部分通過抑制病毒復制原理的藥物則效果不是特別好 ， 因為重癥患者本身多有細胞因子風暴等其他病征 ， 單純抑制病毒對這些癥狀很難起到逆轉作用 。 但是 ， 能顯著降低重癥發生率 ， 縮短患者痊愈時間 ， 這兩種療效一經證實 ， 口服藥在新冠治療中也將發揮重要作用 。
四款藥物原理及臨床進展
1、普克魯胺（GT0918）——開拓藥業
普克魯胺是開拓藥業研發的一款AR(雄激素受體androgenreceptor)拮抗劑 。 據開拓藥業相關研究 ， 普克魯胺通過抑制雄激素受體功能 ， 從轉錄水平下調ACE2和TMPRSS2的表達 ， 進而阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞 。