免疫治療|案例：68歲肺大細胞神經內分泌癌患者接受免疫治療后4年未復發腫瘤|淋巴結|肺癌|新型冠狀肺

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肺大細胞神經內分泌癌（LCNEC）是一種罕見的組織學亞型，約占肺癌的3% 。雖然肺大細胞神經內分泌癌最初被歸類為大細胞癌的一種變體，但目前世界衛生組織的分類將其與典型類癌、非典型類癌和小細胞癌一起歸類為神經內分泌腫瘤。

肺大細胞神經內分泌癌的預后一般較差，其治療具有挑戰性，因為唯一確定的治療方法是完全切除。免疫檢查點抑制劑（ICIs）最近被批準用于治療肺癌，據報道在一些肺大細胞神經內分泌癌患者中有顯著的臨床效果。
2022年9月5日，《Thoracic Cancer》醫學期刊報告了一例肺大細胞神經內分泌癌術后復發的患者，在接受單次帕博利珠單抗治療后獲得了長期生存， 4年未復發。
案例報告一名68歲男性因肺大細胞神經內分泌癌（病理分期pT1bN0M0 ， IA2期）行胸腔鏡右下葉切除術及系統淋巴結清掃術。
表皮生長因子受體突變（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排均為陰性，其他驅動癌基因未檢測。程序性死亡配體1（PD-L1）在腫瘤細胞中的表達率（即腫瘤比例評分）為5%（克隆22C3）。
不幸的是， 8個月后，患者再次出現縱隔淋巴結轉移和胸膜播散。支氣管超聲引導下經支氣管針抽吸隆突下淋巴結證實肺大細胞神經內分泌癌有轉移。因此，給予順鉑和依托泊苷全身化療，但6個月后復發。之后給予帕博利珠單抗治療。
帕博利珠單抗治療1個月后發生間質性肺炎。由于癥狀較輕（不良事件的常用術語標準為2級），他僅接受氧療，磨玻璃影消失。值得注意的是，此后淋巴結轉移和胸膜播散均消失，且4年內未復發。

圖注：手術時的放射學和病理學圖像。 (a)右肺下葉見一光滑圓形結節。 (b)正電子發射斷層掃描-計算機斷層掃描顯示腫瘤具有高的氟脫氧葡萄糖攝取。 (c)蘇木精和伊紅染色，腫瘤細胞嗜酸性細胞質豐富，核仁突出，形成類器官嵌套和玫瑰狀結構。 (d)腫瘤細胞CD56染色。 (e)腫瘤區域CD8陽性細胞浸潤率高。 (f)腫瘤區域存在大量CD20陽性的三級淋巴樣結構。

圖注：復發時的放射學和病理學圖像。 (a)胸部計算機斷層掃描發現隆突下淋巴結腫大。 (b)淋巴結在正電子發射斷層掃描-計算機斷層掃描上有高氟脫氧葡萄糖攝取。 (c)支氣管超聲引導下經支氣管針抽吸淋巴結，發現肺大細胞神經內分泌癌轉移至淋巴結。 (d)轉移淋巴結也染色CD56 。 (e)、(f)轉移淋巴結幾乎無CD8陽性腫瘤浸潤淋巴細胞，也無CD20陽性三級淋巴樣結構。

圖注：帕博利珠單抗治療后的放射學圖像。 (a)、(b)雙肺見毛玻璃影。 (c)、(d)單獨氧療1個月后陰影消失。 (e)、(f)淋巴結轉移和胸膜播散消失。帕博利珠單抗治療4年后，正電子發射斷層掃描未觀察到陽性區域。
案例討論肺大細胞神經內分泌癌不僅是一種罕見的組織學亞型，僅占所有肺癌的3% ，而且預后不良；晚期或復發肺大細胞神經內分泌癌患者的中位總生存期為8至16個月。這種不良生存率的主要原因是完全手術切除是唯一有效的治療方法。
一些研究表明肺大細胞神經內分泌癌患者對免疫治療有反應，這表明免疫療法可能對肺大細胞神經內分泌癌有效。特別是，肺大細胞神經內分泌癌患者接受免疫治療后獲得完全緩解（CR）極為罕見，文獻中僅報告了3例。在一項接受納武利尤單抗治療的17例肺大細胞神經內分泌癌患者中沒有出現CR 。本案例的患者在單次給藥帕博利珠單抗后維持CR達4年；據我們所知，這是文獻中報道的第一個此類案例。