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專訪諾獎得主William Kaelin：從基礎研究到新藥上市，踏實每一步

2019年10月 ， 因發現了對人類以及大多數動物生存而言至關重要的“氧感知通路” ， WilliamG.Kaelin教授、PeterJ.Ratcliffe教授以及GreggL.Semenza教授獲得了當年的諾貝爾生理學或醫學獎 。 他們的發現為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路 。
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來源：TheNobelPrize官網
基于此 ， 今年夏天有兩款相關產品相繼獲得了監管機構的綠燈：8月13日 ， 默沙東的HIF2α抑制劑belzutifan獲美國FDA批準 ， 這是第一種治療希佩爾-林道綜合征（VonHippel-Lindaudisease ， VHL綜合征）的藥物 。 而FibroGen的HIF-PH抑制劑roxadustat（羅沙司他）雖遭FDA拒絕 ， 但EMA在8月19日批準它用于治療與慢性腎病相關的貧血 。
那么 ， 從獲得諾獎的科學突破到造?；颊叩膭撔炉煼?， 這中間到底經歷了怎樣的路程呢？近期 ， NatureReviewsDrugDiscovery采訪了WilliamG.Kaelin教授 ， 為大家分享基于氧感知通路開發療法的經驗之談 。
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來源：NatureReviewsDrugDiscovery
從靶點發現到藥物開發
眾所周知 ， 對地球上的生物體來說 ， 氧氣非常重要 。 然而 ， 長期以來人們對細胞如何適應氧氣水平的變化知之甚少 。 例如 ， 對缺氧的一個關鍵生理反應是促紅細胞生成素（EPO）水平的升高 ， 這會導致紅細胞生成增加 。 EPO控制紅細胞生成的重要性在上世紀初就已為人所知 ， 但這一過程本身是如何由氧氣控制的仍然是個謎 。
上世紀90年代 ， Ratcliffe教授和Semenza教授探索了這一現象背后的機制 ， 他們發現一段特殊的DNA序列似乎與缺氧引起的基因激活有關 。 后續研究表明 ， 這段序列在細胞內調控了一種可以控制EPO表達水平的“開關”——缺氧誘導因子(Hypoxia-induciblefactors,HIF) 。 但HIF的功能遠不止開關那么簡單 。
HIF由HIF-1α與HIF-1β組合而成 。 在缺氧的環境下 ， HIF-1能夠結合并激活許多哺乳動物細胞內涉及代謝調節、血管新生、胚胎發育、免疫和腫瘤等過程的特定基因 。 而在富氧環境中 ， 這一蛋白又會被降解 。
那么推動HIF-1破壞的原因是什么？答案來自一個意想不到的方向 。
大約在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因調控的同時 ， 腫瘤學家WilliamKaelin正在研究一種遺傳綜合征 ， 即VHL綜合征 ， 其特征是形成大量血管化腫瘤 。 這種遺傳性疾病導致遺傳VHL突變的家庭患某些癌癥的風險顯著增加 。
Kaelin的研究表明VHL基因編碼一種蛋白質 ， 可以防止癌癥的發生 。 缺乏功能性VHL基因的癌細胞表達異常高水平的低氧調控基因；但當VHL基因重新導入癌細胞時 ， 正常水平得以恢復 。 這是一條重要線索 ， 表明VHL在某種程度上參與了對缺氧反應的控制 。 后來 ， 多個研究小組逐漸還原了整個過程——原來HIF-1α與VHL的結合需要氧原子的參與 。 在富氧的環境下 ， VHL會結合HIF-1α ， 并指導后者的泛素化降解 。 反之 ， 在缺氧情況下 ， HIF-1α無法被降解 。 對這一氧感知信號通路的澄清也讓Kaelin教授最終獲得了諾貝爾獎 。
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當氧氣水平較低（缺氧）時 ， HIF-1α受到保護免于被降解 ， 積聚在細胞核內 ， 并與HIF-1β亞基又稱芳香烴受體核轉運子（ARNT）結合 ， 并與低氧調控基因中的特定DNA序列（HRE）結合（1） 。 在正常氧氣水平下 ， HIF-1α被蛋白酶體迅速降解（2） 。 氧氣通過向HIF-1α添加羥基（OH）來調節降解過程（3） 。 VHL蛋白隨后可識別并與HIF-1α形成復合物 ， 導致其以氧依賴性方式降解（4） 。 （來源：諾獎官網）