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阿德姆·帕塔普蒂安|解讀丨“發現溫度和觸覺的受體”——2021年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉

2021年諾貝爾生理學或醫學獎得主
加州大學舊金山分校教授David Julius
阿德姆·帕塔普蒂安|解讀丨“發現溫度和觸覺的受體”——2021年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉
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圖3TRPV1雙門通道門控機制 [9]
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春江水暖 “TRP” 知
除了被配體激活 ， 溫度敏感也是TRP家族的一個重要特征 。我們把類似TRPV1這種在特定溫度下開放的TRP家族成員統稱為ThermoTRP 。
迄今 ， 在哺乳動物中已鑒定出11種ThermoTRP ， 包括熱受體TRPV1-TRPV4和TRPM2-TRPM5 ， 以及冷受體TRPM8、TRPC5和TRPA1 。這些ThermoTRP可以感受整個生理范圍內的溫度 ， 從產生痛感的灼熱 ， 到令人舒適的溫暖及涼爽 ， 再到刺骨的寒冷 。
此外 ， ThermoTRP還可以被化學配體所激活 ， 包括剛才提到的辣椒素 ， 還有大蒜素、大麻素、芥末油 ， 薄荷醇和肉桂醛等（圖4）[11] 。
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圖4ThermoTRP及其化學配體
研究人員充分利用各種生物物理學技術和方法 ， 對溫度如何激活ThermoTRP通道的機理進行了長期探索 。溫度代表著區域微觀粒子的平均動能 ， 而熱傳導會影響粒子排布 。對于肽鏈和蛋白質來說 ， 溫度改變不僅會影響氨基酸殘基的極性強弱 ， 也會大程度改變蛋白質的構象 。正是由于這種多模態參與的方式 ， 阻礙了解析ThermoTRP溫度激活機制的進程 。同時 ， 不同種屬溫度敏感性的差異 ， 比如 ， 大鼠rTRPV1的激活溫度閾值為~42℃ ， 而吸血蝙蝠（Vampire bat）TRPV1的激活溫度約30℃ ， 更是增加了鑒定溫度傳感結構域的挑戰性 。
對于TRPV1來說 ， 目前鑒定出參與溫度門控的區域主要包括N端、C端、外孔區以及孔道區域（圖5） 。
位于N端的錨定重復域（Ankyrin repeat domain ， ARD）決定了十三條紋地松鼠和雙峰駝的耐熱性 ， 如果把地松鼠來源的sqTRPV1通道第190位天冬氨酸換成類似大鼠的絲氨酸 ， 會介導sqTRPV1熱敏感性增加 ， 但不影響其辣椒素和酸誘導的化學激活 [12] 。而實驗證明 ， 連接ARD和第一個跨膜片段的N端 ， 也被稱為細胞膜近端域（Membrane proximal domain ， MPD） ， 作為溫度感受器而參與介導TRPV1溫度敏感性 ， 并決定了溫度刺激下的TRPV1通道開關過程中的能量變化和溫度感受特性 。利用分子生物學手段將這段區域換進rTRPV2 ， hTRPV2或者mTRPV4等通道 ， 不僅使溫度不敏感的亞型轉變為溫度敏感的通道 ， 也會使野生型通道的溫度感受特性變得和TRPV1通道一樣 [13] 。
此外 ， 受內源性胞內激動劑磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol-4,5-bisphophate ， PIP2）影響的通道C端的近膜區與遠端 ， 也都是感知溫度刺激的重要模塊 [14,15] 。將熱激活的TRPV1與冷激活的TRPM8 C端互換 ， 可以交換其溫度敏感性 ， 尤其是將TRPV1 Q727和W752兩個氨基酸殘基引入野生型TRPM8通道中 ， 可以使其直接表現出熱激活的特性 ， 且不與PIP2激活耦聯 ， 這說明溫度傳感與傳統配體激活依賴的機制不同 [16] 。
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圖5TRPV1溫度敏感結構域 [8]
有研究證明 ， N端和C端兩個胞內區也會通過相互作用介導TRPV1的熱失活 [17] 。除了胞內區 ， 通道孔道及孔道周邊也參與了溫度敏感性調控 ， 其關鍵位點 ， 包括位于通道孔區的C617、C622以及位于孔區外的N628、N652、Y653 ， 突變后均會顯著影響TRPV1的溫度敏感性 [18,19] 。每個物種都有最適宜的生存溫度 ， 進化壓力使得TRP通道表現出了顯著的種屬差異 ， 這也在側面論證了TRP家族對于生物適應環境變化具有重要意義 。