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阿德姆·帕塔普蒂安|解讀丨“發現溫度和觸覺的受體”——2021年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉( 二 )


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以子之矛 ， 攻子之盾
因為其多種多樣的生物學功能以及靈活多變的開放機制 ， 靶向TRP通道進行臨床干預具有廣泛的應用前景 。
以TRPV1為例 ， 它就是非常具有轉化價值的鎮痛靶點 [20] 。作為將傷害刺激轉化為電信號的感受器 ， TRPV1通道在感覺神經末梢過度激活時 ， 也會導致神經病理痛（圖6）[21] 。例如癌癥患者化療后有時會并發嚴重的外周神經痛 ， 常規鎮痛藥不能完全緩解 。這可能就是因為順鉑、奧沙利鉑和紫杉醇等化療藥促進TRPV1的功能 ， 引起通道表達水平升高、通道敏化及氧化應激反應 ， 誘發機械、熱和冷痛敏反應 [22] 。靶向TRP通道的藥物 ， 可有效緩解癌癥患者在化療時遭受的嚴重不良反應 。例如 ， 樹脂毒堿可以作為 “分子手術刀” ， 通過特異性激活其受體TRPV1通道 ， 引起表達TRPV1的痛覺感受神經元發生鈣內流與鈣超載 ， 進而導致這些神經元的凋亡 ， 作為慢性癌癥疼痛的控制手段 [23] 。
阿德姆·帕塔普蒂安|解讀丨“發現溫度和觸覺的受體”——2021年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉
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圖6ThermoTRP與疼痛[11]
同時 ， TRP通道也是治療呼吸系統疾病的潛在靶點 ， 它們在肺中的免疫細胞和結構細胞中廣泛表達 ， 在引起支氣管痙攣和咳嗽等呼吸系統癥狀中發揮核心作用 [24] 。吸入辣椒素會激活C纖維引起劇烈的咳嗽反射 ， 而該反射的增強是哮喘、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化等一系列呼吸道疾病共同的特征之一 。靶向呼吸道中高表達的TRPV1、TRPA1、TRPV4、TRPM8等亞基 ， 不僅可以增加肺通氣 ， 改善氣道阻塞 ， 也可能成為COVID-19等肺部感染治療中 ， 減輕肺水腫 [25]、改善呼吸窘迫、抑制病毒在宿主細胞間傳遞 [26]的輔助干預策略 。
除此之外 ， 靶向TRP家族 ， 尤其是TRPM亞家族干預神經系統疾病也具有臨床轉化意義 。TRPM2抑制劑JNJ-28583113可以顯著緩解小鼠缺血性中風過程中神經元的氧化應激損傷 [27] ， 而TRPM4亞基不僅通過促進N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor ， NMDAR）膜轉運 ， 加重突觸周NMDAR介導的神經元死亡 [28] ， 還可以與磺酰脲受體1（Sulfonylurea-receptor 1 ， SUR1）形成復合體 ， 增加血腦屏障通透性 [29] ， 與水通道蛋白4（Aquaporin 4 ， AQP4）形成聚合體加劇中風時星形膠質細胞的腫脹 ， 導致更嚴重的神經損傷 [30] 。外源格列苯脲靶向SUR1-TRPM4異聚體干預缺血性中風已經進入臨床三期階段 。這進一步說明了靶向TRP通道干預中樞神經系統疾病的應用前景 。
TRP通道的研究還在繼續 ， 這不僅是我們理解機體如何感知外界刺激（溫度、壓力、傷害刺激）的分子窗口 ， 也是極具啟發性和延續性的靶標探索史詩 ， 其從結構到功能的研究范式對后續膜蛋白的研究產生了深遠的影響 。臨床醫學的進步與革新離不開基礎科學的探索與發現 ， 希望隨著我們對TRP通道和其他膜蛋白了解的深入 ， 能真正揭開生物進化的奧秘 ， 產生更多有啟發性和臨床轉化價值的研究成果 。
注：本文部分內容摘自公眾號《離子通道研究進展》
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作者簡介
齊昕為上海交通大學醫學院三年級博士研究生 ， 李捷為上海交通大學醫學院二年級碩士研究生 ， 盧劍飛為上海交通大學醫學院博士后 。
審稿人簡介