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全球首登國際頂刊JAMA，國產PD-1填補小細胞肺癌一線治療空白

健康知識養生常識

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一 ， 近幾十年來 ， 我國肺癌的發病率與死亡率逐年攀升 。 根據世界癌癥報告2020年的數據統計 ， 全球肺癌新發例數約220.7萬 ， 我國肺癌發病數和死亡數分別占全球的37.0%和39.8% ， 高居腫瘤發病率和死亡率榜首 。 小細胞肺癌則是肺癌亞型中侵襲性最強的一種 ， 約占肺癌總病例數的15%-20% ， 可分為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC） ， 其中有60%-70%的患者在確診時就已處于廣泛期 ， 有明顯的肺外轉移病灶 ， 且預后極差 ， 五年生存率極低 。
在過去三十多年里 ， ES-SCLC患者的一線治療方案主要是含鉑類化療 ， 即依托泊苷聯合卡鉑或順鉑 ， 即EP方案和EC方案 。 盡管化療初始的治療反應率很高 ， 但大多數患者都會因為耐藥而在一年內復發或進展 ， 不得不接受二線治療 。 二線治療的反應率則在10%～20%左右 ， 二線后生存期約為3～7個月 。
已有PD-1/L1表現不盡人意
近年來 ， 免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors ， ICIs）的出現為ES-SCLC患者帶去新的臨床選擇 。 基于IMpower133研究和CASPIAN研究的結果 ， 美國FDA分別在2019年及2020年批準了兩項抗PD-L1單抗聯合化療方案 ， 即阿替利珠單抗+依托泊苷/卡鉑 ， 和度伐利尤單抗+依托泊苷/順鉑或卡鉑 。
前者的III期研究結果顯示 ， 與化療相比 ， 阿替利珠單抗+依托泊苷/卡鉑治療延長了2.0個月的中位總生存（mOS）（12.3月vs10.3月 ， HR=0.70 ， 95%CI0.54～0.91 ， P=0.007）和0.9個月的中位無進展生存期（mPFS）（5.2月vs4.3月 ， HR=0.77 ， 95%CI0.62～0.96 ， P=0.02） 。
后者的III期臨床試驗結果顯示 ， 與化療相比 ， 度伐利尤單抗+依托泊苷/順鉑或卡鉑治療延長了2.4個月的OS（12.9月vs10.5月 ， HR=0.75 ， 95%CI0.62～0.91 ， P=0.0032） 。
這兩款PD-L1抑制劑聯合化療 ， 雖然有效性得到了證實 ， 并已被指南推薦為ES-SCLC一線治療方案 ， 相較單獨使用化療贏得了2-3個月的總生存優勢 。 但是 ， 在很多其他癌癥已經轉為“慢性病”的情況下 ， 小細胞肺癌惡性程度高、疾病進展快的特點仍未得到改變 ， 每多1個月的生存優勢都能為患者爭取到更多的可能 ， 因此 ， 患者的生存獲益仍有待進一步的提升 。 而另外兩款PD-1藥物——納武利尤單抗（O藥）和帕博利珠單抗（K藥）雖然起初獲得了FDA的加速批準 ， 但在III期臨床研究結果均達不到預期 ， 接連從FDA撤回了小細胞肺癌的適應癥 ， 可以說是以失敗收場 。
異軍突起的H藥
2022年9月27日 ， 復宏漢霖自主研發的抗PD-1單抗H藥漢斯狀?（斯魯利單抗）聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期臨床研究 ， 登上國際知名醫學雜志JAMA（TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation ， IF：157.3）（圖1） ， 成為全球首個發表在JAMA主刊上的小細胞肺癌免疫治療臨床研究 。
全球首登國際頂刊JAMA，國產PD-1填補小細胞肺癌一線治療空白
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圖1研究成果（圖源：[1]）
在現有PD-1在小細胞肺癌這一適應癥上相繼折戟的背景下 ， H藥在Ⅲ期臨床研究ASTRUM-005中的搶眼表現顯得彌足珍貴 。 H藥聯合化療不僅達成了目前ES-SCLC一線治療中最長、獲益最顯著的15.4個月OS結果 ， 相較于化療組延長了4.5個月的生存（15.4月vs10.9月） ， 24個月總生存率也達到了43.1%（化療組7.9%） ， 相比已上市PD-L1產品在20%左右的概率 ， 幾乎將兩年生存率翻了一倍 。 風險比（HR）更是歷史性地達到了迄今最低的0.63（95%CI0.49～0.82 ， P
全球首登國際頂刊JAMA，國產PD-1填補小細胞肺癌一線治療空白
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圖2H藥聯合化療成效顯著（圖源：JAMANetwork）
H藥在次要終點方面的表現同樣十分突出 ， 中位PFS延長了1.4個月（5.7個月VS4.3個月） ， 疾病進展或死亡風險降低52% ， 且PFS曲線在2個月左右就出現了早期分離并持續 。 6個月PFS為48.1%（化療組19.7%） ， 12個月PFS為23.8%（化療組6.0%） 。 80.2%的患者獲得了客觀緩解 ， 緩解持續時間延長也更顯著 。