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【研究前沿】ONC201治療兒童和成人H3K27M突變型彌漫中線膠質瘤

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研究背景
彌漫中線膠質瘤 ， H3K27M突變型（WHO-Ⅳ級）是一種預后極差的惡性腫瘤 ， 此類腫瘤好發于兒童及青年 。 由于位置特殊 ， 此類腫瘤一般難以通過手術切除 。 目前的標準治療方式為放療 ， 劑量為54-60Gy 。 由于此類腫瘤大多為MGMT非甲基化類型 ， 故TMZ治療效果有限 。 尚無有效的化療方案提高此類腫瘤患者的生存率 。 目前彌漫中線膠質瘤患者中位總生存時間僅為9-11個月 ， 2年生存率低于10% 。
DRD2是一種促進腫瘤生長的G蛋白偶聯受體 ， 已成為膠質瘤和其他過度表達該受體的腫瘤的治療靶點 。 ONC201是多巴胺受體（DRD2/3）的選擇性拮抗劑 ， 能夠通過血腦屏障 ， 在高級別膠質瘤臨床前模型中表現出與p53陽性率無關的抗腫瘤作用 。
一項ONC201治療成人復發膠質母細胞瘤的II期臨床研究發現 ， 17例患者中 ， 有一例22歲的女性膠質瘤患者 ， 其腫瘤位于丘腦 ， 且有H3K27M突變 ， 在經過ONC201治療后 ， 腫瘤縮小96% ， 且療效持續3年以上 。 基于此發現 ， 研究者啟動了針對ONC201治療彌漫中線膠質瘤的擴大臨床研究 。
研究方法
具有H3K27M突變、無軟腦膜播散且經過放療的膠質瘤患者可入組本研究 。
所有患者接受ONC201治療 ， 直至腫瘤進展或出現不可耐受的不良反應 。 ONC201具體用法：口服 ， 每周1次 。 18歲以上的患者 ， 劑量為625mg；18歲以下患者按體重給藥 。
研究期間 ， 至少每8周評估治療的安全性和療效 。 隨訪截止日期為2019年4月25日 。
研究結果
【基線特征】
自2017年6月1日至2018年8月17日 ， 研究共納入18例H3K27M突變的彌漫中線膠質瘤或彌漫內生型橋腦膠質瘤（DIPG）患者 。
患者中位年齡16歲（3-42歲） 。 成年患者7例 ， 均為復發腫瘤 。 兒童患者11例（＜20歲） ， 其中復發7例 ， 初發4例 。 腫瘤主要位于腦橋和丘腦 ， 其中腦橋8例 ， 丘腦6例 ， 脊髓1例 ， 基底節1例 ， 松果體1例 ， 多發1例 。
所有患者入組前均接受過放療 ， 7例成年患者中有6例接受過替莫唑胺治療；11例兒童患者中有3例曾以成人高級別膠質瘤或DIPG標準方案治療 。 距離末次放療的中位時間為20周 。
【治療情況及安全性】
中位用藥時間為16周（范圍4-88周） 。 其中 ， 有5例（3例為成人復發 ， 2例為兒童初發）在隨訪結束時仍在用藥 ， 腫瘤未進展 ， 中位用藥時間為53周（范圍41-81.2周） 。
治療期間未出現劑量限制性毒性 ， 也沒有出現因藥物毒性造成的劑量下調或用藥暫停 。
【療效】
本研究的主要研究終點是無進展生存期（PFS） 。 持續接受ONC201治療的5例患者中位PFS為53.14周 ， 另外13例患者治療期間疾病進展或死亡 ， 從停止ONC201治療至死亡的中位時間為3.9周（范圍0.4-25周） 。
14例復發腫瘤患者的中位PFS為14周（7名成人患者PFS為15周 ， 7名兒童患者PFS為13周） ， 其中3例在隨訪結束時無進展并仍接受治療 ， 中位隨訪時間為49.6周 。
4例初發腫瘤患者中 ， 有2例在隨訪結束時腫瘤無進展并仍在接受治療 ， 其中1例為DIPG ， 1例位于丘腦 ， PFS分別為>53周和>81周 。 另外2例進展的患者都是DIPG ， 其中1例患者在ONC201開始治療后46.3周時影像學提示進展 ， 但因癥狀無惡性繼續治療41.9周 ， 該患者在診斷后25.2個月死亡；另1例患者在開始治療后28.4周出現進展 ， 后未繼續治療 ， 并在診斷后14.1個月死亡 。
【研究前沿】ONC201治療兒童和成人H3K27M突變型彌漫中線膠質瘤
文章圖片
圖1：患者接受ONC201治療的生存情況 ， 5名患者在隨訪結束時仍接受治療 。
典型病例：成年
1例成人復發彌漫中線膠質瘤經ONC201治療達到完全緩解（CR） 。 該患者38歲 ， 初步診斷為左側丘腦間變性星形細胞瘤 ， 后確診為H3K27M突變型彌漫中線膠質瘤 。 一經診斷 ， 患者即接受同步放化療 ， 具體方案：放療60Gy/30f聯合替莫唑胺75mg/m2d1-42 。 在接受15次放療后 ， 患者臨床癥狀和神經功能障礙加重 ， 后續單次放療劑量提高到2.5Gy 。 同步放化療后 ， 患者接受替莫唑胺單藥化療 ， 具體方案：TMZ150-200mg/m2d1-5q4w ， 直至影像學進展 。 進展后更換方案為：洛莫司汀110mg/m2d1q6w ， 共行2周期 ， 直至再次觀察到腫瘤進展 。